A maioria das cepas de Plasmodium falciparum mostra-se resistente à cloroquina (CQ), considerado o antimalárico ideal. A busca por novos agentes terapêuticos bem como a restauração do efeito antimalárico de fármacos disponíveis, através da associação a agentes moduladores da resistência (AMR), vem sendo enfatizada. Entretanto, ausência de efeito modulador da resistência e efeito antiplasmódico intrínseco foram observados quando AMR clássicos, como o fenotiazínico clorpromazina e o iminodibenzílico desipramina, foram ensaiados in vitro em isolados brasileiros de P. falciparum resistentes à CQ. Sabe-se que a ação antiparasitária de compostos de natureza tricíclica, como os fenotiazínicos, foi descrita há mais de um século e continua a ser de interesse. Em adição, vale notar a ocorrência de farmacóforo comum, formado por sistema heteroaromático, ligado a átomo de nitrogênio, secundário ou terciário, por cadeia lateral de três a quatro átomos de carbono, entre compostos quinolínicos antimaláricos, fármacos psicotrópicos e AMR. Este trabalho teve como objetivo estudar, por emprego da modelagem molecular, características estereo-eletrônicas e lipofílicas e a interação a nível molecular de compostos de natureza tricíclica (fenotiazínicos e iminodibenzílicos) com a hematina (provável sítio de ação da CQ) comparando ao antimalárico CQ. Semelhanças estéreo-eletrônicas e lipofílicas puderam ser visualizadas entre as moléculas da CQ e dos compostos tricíclicos. No entanto, algumas distinções ausência de planaridade e maior densidade eletrônica sobre os anéis tricíclicos dos anéis heterocíclicos quando comparadas à CQ. Tais características se fizeram refletir na interação com a hematina, como demonstrado nos estudos de ancoramento como também nos estudos de UV-VIS e de Raman Ressonante. / The most Plasmodium falciparum strains show resistance to chloroquine (CQ), yet considered the ideal antimalaric agent. The search for new therapeutic compounds and the restoration of the antimalarial effect of available drugs through the association with modulating agents has been emphasized. However, lack of modulating effect and intrinsic antiplasmodial activity were observed when classic modulating agents, such phenothiazine chlorpromazine and iminodibenzylic desipramine, were tested in vitro against Brazilian isolated resistant of P. falciparum to CQ. The antiparasitic action of tricyclic compounds as the phenotiazine class has been described for more than a century and continues to be of interest. In addition, it was noted the occurrence of common pharmacophore, formed by a heteroaromatic system, a secondary or tertiary nitrogen atom, linked by a side chain of three to four carbon atoms, present among the quinoline antimalarials, the psychotropic drugs and the modulating agents of chloroquine resistance. The goal of this work was by using molecular modeling to study stereo-electronic features and lipophilic characteristics and the interaction on molecular level of tricyclic compounds (phenothiazines and iminodibenzylics) with hematin (probable site of action of CQ) in comparison to antimalaric CQ. In results, similarities stereo-electronic and lipophilic could be viewed between the molecules of CQ and tricyclic compounds. However different features could be noticed such as absence of planarity and a higher electronic density on the tricyclic rings when compared to CQ. These features shown to be relevant to interaction with the µ-oxo dimer of hematin, as observed in docking studies and UV-VIS and Resonance Raman.

A maioria das cepas de Plasmodium falciparum mostra-se resistente à cloroquina (CQ), considerado o antimalárico ideal. A busca por novos agentes terapêuticos bem como a restauração do efeito antimalárico de fármacos disponíveis, através da associação a agentes moduladores da resistência (AMR), vem sendo enfatizada. Entretanto, ausência de efeito modulador da resistência e efeito antiplasmódico intrínseco foram observados quando AMR clássicos, como o fenotiazínico clorpromazina e o iminodibenzílico desipramina, foram ensaiados in vitro em isolados brasileiros de P. falciparum resistentes à CQ. Sabe-se que a ação antiparasitária de compostos de natureza tricíclica, como os fenotiazínicos, foi descrita há mais de um século e continua a ser de interesse. Em adição, vale notar a ocorrência de farmacóforo comum, formado por sistema heteroaromático, ligado a átomo de nitrogênio, secundário ou terciário, por cadeia lateral de três a quatro átomos de carbono, entre compostos quinolínicos antimaláricos, fármacos psicotrópicos e AMR. Este trabalho teve como objetivo estudar, por emprego da modelagem molecular, características estereo-eletrônicas e lipofílicas e a interação a nível molecular de compostos de natureza tricíclica (fenotiazínicos e iminodibenzílicos) com a hematina (provável sítio de ação da CQ) comparando ao antimalárico CQ. Semelhanças estéreo-eletrônicas e lipofílicas puderam ser visualizadas entre as moléculas da CQ e dos compostos tricíclicos. No entanto, algumas distinções ausência de planaridade e maior densidade eletrônica sobre os anéis tricíclicos dos anéis heterocíclicos quando comparadas à CQ. Tais características se fizeram refletir na interação com a hematina, como demonstrado nos estudos de ancoramento como também nos estudos de UV-VIS e de Raman Ressonante. / The most Plasmodium falciparum strains show resistance to chloroquine (CQ), yet considered the ideal antimalaric agent. The search for new therapeutic compounds and the restoration of the antimalarial effect of available drugs through the association with modulating agents has been emphasized. However, lack of modulating effect and intrinsic antiplasmodial activity were observed when classic modulating agents, such phenothiazine chlorpromazine and iminodibenzylic desipramine, were tested in vitro against Brazilian isolated resistant of P. falciparum to CQ. The antiparasitic action of tricyclic compounds as the phenotiazine class has been described for more than a century and continues to be of interest. In addition, it was noted the occurrence of common pharmacophore, formed by a heteroaromatic system, a secondary or tertiary nitrogen atom, linked by a side chain of three to four carbon atoms, present among the quinoline antimalarials, the psychotropic drugs and the modulating agents of chloroquine resistance. The goal of this work was by using molecular modeling to study stereo-electronic features and lipophilic characteristics and the interaction on molecular level of tricyclic compounds (phenothiazines and iminodibenzylics) with hematin (probable site of action of CQ) in comparison to antimalaric CQ. In results, similarities stereo-electronic and lipophilic could be viewed between the molecules of CQ and tricyclic compounds. However different features could be noticed such as absence of planarity and a higher electronic density on the tricyclic rings when compared to CQ. These features shown to be relevant to interaction with the µ-oxo dimer of hematin, as observed in docking studies and UV-VIS and Resonance Raman.

O difosfato de cloroquina é um fármaco antimalárico, de conhecida fotossensibilidade. O presente trabalho teve como objetivo desenvolver, caracterizar e avaliar a fotodegradação de complexos binários e ternários de difosfato cloroquina. Para tanto, foi desenvolvida uma metodologia analítica que permitiu identificar e quantificar o fármaco por CLAE com detecção UV, que mostrou seletividade, além de adequada especificidade, sensibilidade, linearidade, precisão exatidão, frente a seus respectivos produtos de degradação e fotodegradação. Os complexos com β-ciclodextrina e HP-β-ciclodextrina obtidos não foram capazes proteger o fármaco da degradação promovida pela luz nos meios água, HCI 0,1N e tampão fosfato pH 6,8. Em HCI 0,1N verificou-se que alguns complexos capazes, inclusive, de acelerar a degradação promovida pela luz. Foram também realizados estudos de recristalização do fármaco em diferentes solventes para avaliar o impacto sobre suas características físico-químicas, os quais resultaram possíveis modificações cristalinas observadas mediante técnica de DSC quando foram utilizados etanol e clorofórmio como solventes para o processo. / The chloroquine diphosphate is an antimalarial drug of know photosensibility. The present work had as objective to development, characterize and evaluate photodegradation of binary and ternary complex of chloroquine diphosphate. For such a way, an analytical methodology was developed that allowed to identify and quantify the drug for CLAE with detection UV, that showed good selectivity, beyond adjusted specificity, sensitivity, linearity, precision and accuracy, front its respective products of degradation and photodegradation. The complexes with &#946-ciclodextrin and HP-&#946-ciclodextrin had not been capable to protect the drug of the degradation promoted by the light in solvent water, HCl 0,1N and buffer phosphate pH 6,8. In HCl 0,1N is verified that some complex are capable to speed up the degradation promoted by the light. Also studies of recrystallization of the drug in different solvents were carried trough to evaluate the impact on its physical-chemistry characteristics, which had resulted in possible observed by DSC crystalline modifications technique when ethanol and chloroform had been used as solvent for the process.

O difosfato de cloroquina é um fármaco antimalárico, de conhecida fotossensibilidade. O presente trabalho teve como objetivo desenvolver, caracterizar e avaliar a fotodegradação de complexos binários e ternários de difosfato cloroquina. Para tanto, foi desenvolvida uma metodologia analítica que permitiu identificar e quantificar o fármaco por CLAE com detecção UV, que mostrou seletividade, além de adequada especificidade, sensibilidade, linearidade, precisão exatidão, frente a seus respectivos produtos de degradação e fotodegradação. Os complexos com β-ciclodextrina e HP-β-ciclodextrina obtidos não foram capazes proteger o fármaco da degradação promovida pela luz nos meios água, HCI 0,1N e tampão fosfato pH 6,8. Em HCI 0,1N verificou-se que alguns complexos capazes, inclusive, de acelerar a degradação promovida pela luz. Foram também realizados estudos de recristalização do fármaco em diferentes solventes para avaliar o impacto sobre suas características físico-químicas, os quais resultaram possíveis modificações cristalinas observadas mediante técnica de DSC quando foram utilizados etanol e clorofórmio como solventes para o processo. / The chloroquine diphosphate is an antimalarial drug of know photosensibility. The present work had as objective to development, characterize and evaluate photodegradation of binary and ternary complex of chloroquine diphosphate. For such a way, an analytical methodology was developed that allowed to identify and quantify the drug for CLAE with detection UV, that showed good selectivity, beyond adjusted specificity, sensitivity, linearity, precision and accuracy, front its respective products of degradation and photodegradation. The complexes with &#946-ciclodextrin and HP-&#946-ciclodextrin had not been capable to protect the drug of the degradation promoted by the light in solvent water, HCl 0,1N and buffer phosphate pH 6,8. In HCl 0,1N is verified that some complex are capable to speed up the degradation promoted by the light. Also studies of recrystallization of the drug in different solvents were carried trough to evaluate the impact on its physical-chemistry characteristics, which had resulted in possible observed by DSC crystalline modifications technique when ethanol and chloroform had been used as solvent for the process.