La sténose aortique à bas débit et bas gradient (SA-BD-BG) peut s’accompagner d’une fraction d’éjection ventriculaire gauche altérée (SA-BD-BG classique) ou préservée (SA-BD-BG paradoxale). Elles constituent un sous-ensemble de patients très difficile à caractériser. En effet, le défi chez les patients avec une SA-BD-BGest de distinguer entre une SA sévère d’une SA pseudo-sévère. L’établissement de la sévérité exacte de la SA est importante, car les patients ayant une SA réellement sévère bénéficient généralement d’un remplacement valvulaire aortique, mais sans intervention, ceux-ci auront un très mauvais pronostic. Malheureusement, les critères mesurés à l’échocardiographie au repos et à l’effort, utilisés pour détecter la sévérité de la SA selon les guides de pratique actuels, ne sont pas optimaux et par conséquent, une certaine proportion de patients ne sont pas bien diagnostiqués et ne reçoivent pas la thérapie appropriée. Il a été démontré dans notre groupe que chez les patients atteints d’une SA-BD-BG, l’aire valvulaire aortique projetée (AVAProj), mesurée à l’aide d’une échocardiographie au repos et à l’effort, est un meilleur prédicteur de sévérité de la SA et de mortalité que les critères habituels mesurés lors de l’échocardiographie au repos et à l’effort. Par contre, l’échocardiographie à l’effort ne peut être faite chez tous les patients et parfois, elle conduit à des résultats qui sont non concluants.Le degré de calcification de la valve aortique, mesuré par tomodensitométrie, est un autre paramètre utilisé pour confirmer la sévérité de la SA, mais les seuils diagnostiques et pronostiques ne sont pas encore optimisés chez les patients atteints d’une SA-BD-BG. Les hypothèses sont que l’aire valvulaire aortique projetée est équivalent au degré de calcification de la valve aortique pour 1) évaluer la sévérité de la SA et 2) pour prédire la mortalité toute cause chez les patients atteints d’une SA-BD-BG. L’objectif général de ce projet de maîtrise est de comparer l’aire valvulaire aortique projetée et le degré de calcification de la valve aortique pour évaluer la sévérité de la SA et prédire le devenir des patients atteints d’une SA-BD-BG. / Low flow, low gradient aortic stenosis (LF-LG-AS) may occur with depressed (classical LF-LG-AS) or with preserved (paradoxical LF-LG-AS) left ventricular ejection fraction. This entity is really difficult to characterize. Indeed, the challenge in this subgroup is to discriminate between a true-severe versus a pseudo-severe AS. It is important to determine the exact severity of AS, because patients with a true-severe AS will benefit from anaortic valve replacement and without intervention, their prognostic will be extremely poor. Unfortunately, rest and stress echocardiographic criteria recommended by the actual guidelines for patients with LF-LG-AS to assess AS severity are far from being optimal, and consequently, a substantial proportion of these patients stays misevaluated and may thus not receive the optimal therapy. Our group found that in patients with LF-LG-AS,projected aortic valve area (AVAProj), measured under rest and stress echocardiography, better predicts underlying AS severity and survival compared to traditional echocardiographic parameters. However, stress echocardiography is not possible in some patients and AS severity often remains indeterminate. The degree of aortic valve calcification, calculated by multi-detector computed tomography may be useful to confirm AS severity, but the optimal cut off values are not well established in patients with LF-LG-AS. The hypotheses related to this study are that projected aortic valve area is equivalent to the degree of aortic valve calcification to 1) evaluate AS severity and 2) to predict all-cause mortality in patients with LF-LG-AS. The general objective is to compare the projected aortic valve area and the degree of aortic valve calcification to evaluate AS severity and to predict mortality in patients with LF-LG-AS.

La sténose aortique (SA) est la maladie cardio-vasculaire la plus répandue dans les pays développés après la coronaropathie et l'hypertension artérielle (HTA). La prévalence de la SA augmente avec l'âge pour atteindre 2 à 5% chez les patients de plus de 65 ans. La SA est une maladie dégénérative fibrocalcique, dont les facteurs de risques sont similaires à ceux de l’athérosclérose. L’HTA touche entre 30 et 80% des patients atteints d’une SA et l’interaction entre l'hémodynamique valvulaire et artérielle peut affecter de manière considérable l'évaluation de la sévérité de la SA et la conduite clinique qui en découle. Cette interaction est responsable d’une sous-estimation du degré de sévérité de la SA et de la pression artérielle. Ainsi, les patients avec une SA sévère et HTA avancée peuvent être considérés comme ayant une SA modérée et une HTA légère. Par conséquent, les guides de pratique clinique recommandent actuellement une réévaluation de la sévérité hémodynamique de la SA après normalisation de la pression artérielle. Objectif principal de notre étude : évaluer l’impact de la normalisation de la pression artérielle chez les patients hypertendus avec une SA sur les paramètres hémodynamiques de la sévérité de la SA à l’échocardiographie-Doppler après un mois de traitement avec antagoniste des récepteurs de l’angiotensine. Hypothèse principale : La normalisation de la pression artérielle seule n’aura que très peu d’un impact sur l’évaluation de la sévérité de la SA. D’autres paramètres vasculaires, en particulier la compliance artérielle systémique, aura plus d’importance dans la modification des paramètres hémodynamique de la SA mesurés à l’échocardiographie-Doppler. / Aortic stenosis is the most common cardiovascular disease in high-income countries after coronary artery disease and systemic arterial hypertension. The prevalence of aortic stenosis increases with age, reaching 2 to 5% in patients over 65 years. AS is a degenerative fibrocalcific disease with the similarities between risk factors and pathophysiological processes to atherosclerosis. Arterial hypertension affects between 30 and 80% of patients with aortic stenosis, and the interaction between valvular and arterial hemodynamics may significantly affect evaluation of AS severity and the ensuing clinical conduct. This interaction is responsible for an underestimation of the AS severity and of blood pressure severity. Thus, patients with severe aortic stenosis and advanced arterial hypertension can be considered to have moderate AS and mild arterial hypertension. Therefore, practice guideline currently recommends a reassessment of the hemodynamic AS severity after normalization of blood pressure. The main objective of our study: to assess the impact of arterial hypertension treatment in the hemodynamic evaluation of AS severity on Doppler echocardiography. The main hypothesis of our study: the isolated management of blood pressure would probably not have a significant impact on the assessment of the AS severity. We must include the evaluation of the systemic arterial system as well as a systemic arterial compliance.

INTRODUCTION : Il existe une discordance entre l’aire valvulaire aortique (AVA<1.0cm²) et le gradient moyen (GM<40mmHg) lors de l’évaluation de la sévérité de la sténose aortique (SA). OBJECTIF: Définir le bénéfice de survie associé au remplacement valvulaire aortique (RVA) en fonction des marqueurs échocardiographiques de sévérité de la SA. MÉTHODES : 1710 patients avec SA ont été séparés en 4 strates de sévérité selon AVA, AVA indexée, GM ou la vélocité aortique maximale (Vmax). Nous avons comparé la survie entre les groupes traités avec ou sans RVA dans chaque strate. RÉSULTATS : Les patients avec une AVA entre 0.8 et 1cm² avaient un bénéfice de survie significatif du RVA en multivarié. Un bénéfice était observé chez les patients avec strates de GM/Vmax non sévères et AVA<1cm². CONCLUSION : Le RVA peut être bénéfique chez un nombre substantiel de patients avec une AVA7<1cm², malgré des gradients non sévères.

La sténose aortique calcifiante est l'une des valvulopathies les plus prévalentes dans les pays à haut revenu. C'est une maladie caractérisée par le remodelage fibro-calcique progressif des feuillets valvulaires aortique, conduisant à l'obstruction de l'éjection ventriculaire gauche, la détérioration de la structure et de la fonction cardiaque, et ultimement le décès en l'absence de traitement. Actuellement, il n'existe pas de traitement non-invasif pour la sténose aortique; la chirurgie de remplacement valvulaire ou l'implantation transcathéter demeurent les seuls traitements disponibles pour les stades avancés de la maladie. Les évidences accumulées au cours des deux dernières décennies démontrent que la sténose aortique n'est pas une simple maladie avec une problématique purement d'ordre mécanique. Au contraire, la pathophysiologie de la sténose aortique est très complexe et hautement régulée par de multiples mécanismes cellulaires et moléculaires. Ces mécanismes semblent être divisés en deux phases : i.) une phase d'initiation présentant des similitudes avec l'athérosclérose, et ii.) une phase de propagation et de progression impliquant, entre autres, l'altération du métabolisme osseux et/ou phosphocalcique, ainsi que la minéralisation valvulaire aortique active. Dans l'avenue du développement de pharmacothérapies efficaces pour prévenir le développement et/ou la progression de la sténose aortique, il est primordial d'approfondir les connaissances sur les mécanismes pathologiques impliqués dans la progression de la maladie. Dans le cadre des travaux de cette thèse de doctorat, deux grands enjeux peuvent être définis : i.) identifier les facteurs associés à la progression plus rapide de la sténose aortique, afin de mieux comprendre la pathophysiologie de la maladie valvulaire, et ii.) améliorer la stratification du risque dans la sténose aortique, en identifiant les prédicteurs d'évènements cliniques adverses, mais aussi les facteurs axés sur les patients ainsi que leurs changements durant la progression de la maladie. / Calcific aortic stenosis is one of prevalent heart valve diseases in high-income countries. Calcific aortic stenosis is a disease characterized by progressive fibro-calcific remodeling of aortic valve leaflets, leading to left ventricular outflow tract obstruction, deterioration of cardiac structure and function, and ultimately death without treatment. Currently, a non-invasive treatment for aortic stenosis is not available; surgical valve replacement or transcatheter implantation remain the only treatments available for patients with advanced disease stages. The evidences accumulated over the past two decades demonstrates that aortic stenosis is not a simple disease with a purely mechanical problem. Rather, the pathophysiology of aortic stenosis is extremely complex and highly regulated by multiple cellular and molecular mechanisms. These mechanisms seem to be divided into two phases: i.) an initiation phase with similarities to atherosclerosis, and ii.) a propagation and progression phase involving, among other, the alteration of bone and/or calcium phosphate metabolism, as well as active aortic valve mineralization. In the perspective to develop efficient pharmacotherapies able to prevent the development and/or progression of aortic stenosis, it is crucial to extend our knowledge on the pathological mechanisms involved in the disease progression. In the present doctoral thesis, two main challenges can be defined: i.) to identify the factors associated with faster progression rate of aortic stenosis, which may help to better understand the pathophysiology of the valve disease, and ii.) to improve risk stratification of patients with aortic stenosis, by identifying the predictors of adverse clinical events, but also patient-related factors and their changes during disease progression.

L'obstruction sous-aortique fibromusculaire est une pathologie progressive et récurrente, qui sans intervention peut avoir de lourdes conséquences cliniques. Présentement, le suivi rapporté dans la littérature est d'environ 12 ans. L'histoire du suivi des patients est en cours d'écriture et les complications à long terme des chirurgies du passé commencent à se dévoiler. L'issue principale de l'étude était de déterminer la prévalence des récidives ainsi que le moment de la ré-intervention. Les issues secondaires étaient les suivantes : 1- caractériser les patients atteints de sténose sous-aortique; 2- déterminer la survie actuarielle, la liberté de ré-opération pour récidive de membrane et la liberté de ré-opération pour toutes les causes cardiaques; 3- déterminer les facteurs de risque de récidive, y compris les effets d'une myectomie; 4- caractériser l'évolution de la sténose sous-aortique en utilisant des données échocardiographiques de gradient maximum et moyen en aortique; et 5- caractériser l'évolution de la régurgitation aortique. La base de données de chirurgie cardiaque, regroupant l'Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (IUCPQ) et le Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Québec, a été interrogée de 1962 à 2020 . Au total, 164 patients ont été identifiés, dont 56% étaient des hommes. L'âge des patients lors de la première intervention de fibromyectomie était de 11,5 (5-33) ans. Les gradients aortiques pic et moyen en préopératoire étaient respectivement de 64 et 37 mmHg. Le suivi, d'une durée moyenne de 18,6 ± 15,2 ans (médiane 13,1 et jusqu'à 52,5 ans), a été complété chez tous les patients. La première intervention de fibromyectomie était précédée d'un autre type d'intervention chirurgicale chez 39,6% des patients. Une procédure concomitante à l'intervention pour membrane sous-aortique a été effectuée chez 55,5% des patients. Une myectomie associée à l'intervention a été réalisée chez 39 % des patients. Une récidive cliniquement significative d'obstruction fibromusculaire sous-aortique nécessitant une correction chirurgicale est survenue chez 26,2% des patients (43 patients). Parmi ceux-ci, 7 patients ont subi une myectomie concomitante lors de la ré-intervention. La récidive est survenue après une moyenne de 19,3 ± 13,7 ans. Le taux de survie global était de 92 %, 85 % et 78 % respectivement, à 10, 20 et 30 ans. L'absence de ré-intervention (toutes causes confondues) était de 84 %, 67 % et 54 % respectivement, à 10, 20 et 30 ans. L'évolution de la récidive d'obstruction sous-aortique était différente selon l'âge du patient au moment de la chirurgie (< 5 ans vs > 5 ans). L'absence globale de récidive de membrane sous-aortique était à 10, 20 et 30 ans respectivement, de 89 %, 77 % et 64 %. Une courbe de ROC sur le risque de récidive a montrée qu'un gradient aortique maximal de 50 mmHg donne une sensibilité de 72,5 % et une spécificité de 86,4 %, alors qu'un gradient aortique moyen de 27 mmHg donne une sensibilité de 67,7 % et une spécificité de 87,4 %. La prévalence des récidives chirurgicales après réparation d'une sténose sous-aortique est de 26 %. La récidive survient principalement après dix ans de suivi. Ces données appuient fortement la nécessité d'un suivi à vie pour ces patients. / Subaortic fibromuscular obstruction is a progressive and recurrent pathology that can lead to death if no intervention is performed. Currently, the reported follow-up is approximately 12 years. The history of patient follow-up is currently being written and the long-term complications of past surgeries are beginning to unfold. The main outcome of the study was to determine the prevalence of recurrences as well as the timing for reoperation. The secondary outcomes were: 1- characterize patients with subaortic stenosis; 2- determine actuarial survival, freedom from reoperation for membrane recurrence, freedom from reoperation for all cardiac causes; 3- determine risk factors of recurrence, including the effects of a myectomy; 4- characterize the evolution of the subaortic stenosis using echocardiographic data on the maximum and average aortic gradient; and 5- characterize the evolution of aortic regurgitation. The cardiac surgery database of the Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (IUCPQ) and the Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Québec, was queried from 1962 to 2020. A total of 164 patients were identified with 56% of men. The patient's age during the first fibromyectomy was 11.5 y (5-33) years. The preoperative peak and mean aortic gradients were 64 and 37 mmHg, respectively. Follow-up was complete in all cases with a mean duration of follow-up of 18.6 ± 15.2 years (median 13.1 and up to 52.5 years). The first fibromyectomy intervention was preceded by another type of surgical intervention for 39.6% of patients. A concomitant intervention to the subaortic membrane procedure was required for 55.5% of the patients. An associated myectomy procedure was performed in 39% of patients. Clinically significant recurrence of subaortic fibromuscular obstruction requiring surgical correction occurred in 26.2% (43 patients). Of these, 7 patients underwent an additional myectomy during reoperation. Recurrence occurred after an average of 19.3 ± 13.7 years. The overall patient survival rate was 92%, 85% and 78% of patients alive at 10, 20 and 30 years, respectively. The absence of reoperation (all causes combined) was 84%, 67% and 54% at 10, 20 and 30 years, respectively. The evolution of the recurrence of subaortic obstruction was markedly different according to the age at the time of the surgery (< 5 years vs > 5 years). The overall freedom from subaortic membrane recurrence at 10, 20, and 30 years was 89%, 77%, and 64%, respectively. A ROC curve for the risk of recurrence shows that a maximum aortic gradient of 50 mmHg has a sensitivity of 72.5% and a specificity of 86.4%, whereas an average aortic gradient of 27 mmHg has a sensitivity of 67.7% and a specificity of 87.4%. The prevalence of surgical recurrences after repair of subaortic stenosis is 26%. Recurrence mainly occurs after ten years of follow-up. These data strongly support the need for a lifelong follow-up for these patients.

La sténose aortique, une maladie qui affecte la valve aortique du cœur, a une prévalence importante dans la population plus âgée. Elle est la maladie cardiovasculaire la plus répandue après la maladie coronarienne et l'hypertension artérielle systémique. Elle se définie par un changement de la structure de la valve aortique associé à une accumulation de fibrose et de calcification au sein des feuillets de la valve. De plus en plus d'évidences scientifiques montrent que les patients masculins et féminins qui sont atteints de sténose aortique présentent des différences marquées dans le diagnostic, le développement, la présentation, la pathophysiologie et le traitement de la maladie. En effet, pour un même niveau de sévérité hémodynamique de sténose aortique, les femmes ont une plus faible quantité de calcification au sein de la valve affectée. Elles vont cependant avoir plus de fibrose et de tissus conjonctif dense valvulaire. Malgré le fait que ces différences sont bien rapportées dans la littérature, certains piliers de la cardiologie doutent encore de l'existence de ces différences sexuelles. Les causes associées à ces différences sexuelles demeurent mal comprises et sous-étudiées. Une des hypothèses émises pour expliquer ces différences est la présence d'hormones sexuelles différentes entre les sexes. Certaines évidences scientifiques pointent vers une association entre les hormones masculines (testostérone) et le phénomène de calcification. Dans ce mémoire de maîtrise, l'influence du sexe ainsi que des hormones sexuelles ont été évalués chez un modèle de souris souffrant de sténose aortique pour déterminer leur influence sur la progression de la pathologie. Un total de 210 souris ont été séparées en groupes ayant des degrés d'hormones sexuelles différents. Ainsi, la progression de la sténose aortique a été évaluée en fonction des deux sexes et de trois niveaux hormonaux pour chaque sexe. La progression de la sténose aortique a été évaluée autant de manière fonctionnelle (échocardiographie), tissulaire (colorations histologiques), que moléculaire (analyses digital droplet PCR- ddPCR). / Aortic stenosis is a disease that affects the aortic valve of the heart. A high number of patients suffer from this disease, especially older patients. Aortic stenosis is the third most common cardiovascular disease, after coronary artery disease and systemic hypertension. The disease causes morphologic changes to the valve due to the accumulation of calcification and fibrosis within the leaflets of the valve. This change in the valve's structure affects the way it functions and thus causes functional problems for the heart. More and more scientific evidence is showing that male and female patients suffering from AS present in vastly different ways when it comes to diagnosis, development of the disease, patient presentation, physiopathology, and treatment outcome. For example, for the same hemodynamic severity, women will have lower amounts of calcification within the affected aortic valve than male patients. They will however have a higher fibrosis level and dense connective tissue. These differences between both sexes in aortic stenosis are recognized in clinical settings and treatment guidelines reflect this fact. The causes for these pathological discrepancies between sexes are still poorly understood and remain under studied. One of the potential causes that could explain these differences is the presence of different sex hormones in men and women. Some scientific evidence suggests that male hormones (testosterone) could be associated with the calcification mechanisms. In this master's thesis, the influence of sex and sex hormones on the progression of aortic stenosis is studied on a mouse population suffering from aortic stenosis. A total of 210 mice were split into groups of varying levels of sex hormones. Therefore, the progression of aortic stenosis was evaluated according to sex and three different hormone levels by sex. The progression of aortic stenosis was measured on the basis of functional parameters (echocardiography) as well as structural (histological staining), and molecular (ddPCR) methods.

La sténose aortique (SA) constitue la valvulopathie la plus prévalente dans les pays à revenu élevé. Elle est caractérisée par des remaniements fibrocalciques conduisant à un épaississement et une diminution de la mobilité des feuillets de la valve aortique. Dernièrement, le déséquilibre du métabolisme minéral et osseux en insuffisance rénale chronique (IRC) a été identifié comme un contributeur clé au développement de la SA. Toutefois, le fardeau de la SA n'a jamais été spécifiquement étudié en contexte d'IRC. Ainsi, l'objectif de ce mémoire est donc de décrire les tendances temporelles du statut et de la sévérité de l'IRC, dans la population adulte québécoise hospitalisée pour une SA incidente au Québec, et de les comparer à celle d'une population témoin appariée. Nous avons réalisé une étude cas-témoins incluant 108 780 patients hospitalisés pour une SA incidente et 543 900 patients appariés selon l'âge, le sexe et l'année fiscale de 2000 à 2016 dans la province de Québec. D'après nos travaux, la présence d'une maladie rénale chronique est systématiquement plus élevée chez les patients avec SA que chez les patients non atteints de SA. De plus, la proportion de patients atteints d'IRC a augmenté chez les personnes atteintes d'une SA incidente, alors qu'elle a diminué chez les personnes non atteintes de SA entre 2000 et 2016. Ces résultats suggèrent que la SA est étroitement liée à l'IRC et que le contrôle des facteurs de risque de l'IRC est probablement inadéquat dans la population à risque de développer une SA. Du point de vue de la santé publique, nos résultats sont essentiels pour planifier les besoins de santé locaux et orienter les interventions futures dans le but d'améliorer la prestation des soins, car la SA et l'IRC ont le potentiel de devenir des problèmes de santé majeurs dans les années à venir. / Aortic stenosis (AS) is the most prevalent valvular heart disease in developed countries. AS is characterized by progressive fibro-calcific remodelling and thickening of the aortic valve leaflets. In the past years, mineral and bone disorders of chronic kidney disease (CKD) have been identified as key contributors to the development of AS. However, the burden of AS has never been studied in CKD context. Thus, the objective of this master thesis is to describe the temporal trends of AS, according to CKD status and severity, in the Quebec adult population hospitalized for an incident AS, and to compare them to that of a matched control population. We performed a population-based case-control study including 108,780 patients hospitalized for an incident AS and 543,900 age-, sex- and fiscal year-matched patients from 2000 to 2016 in the province of Quebec, Canada. Our results suggested that presence of comorbid CKD is consistently higher in AS compared to non-AS patients. Furthermore, proportion of patients with CKD increased among AS individuals, while it decreased among non-AS individuals between 2000 and 2016. These results suggest that AS is closely related to CKD and that these trends likely reflect inadequate risk factor control in this complex population. From a public health perspective, our results are essential for planning the local health needs and guiding future interventions, and there by improving care delivery, as AS and CKD have the potential to become major health issues over the coming years.

La sténose valvulaire aortique (SVA) est une pathologie dégénérative de la valve aortique qui touche 2 à 4% de la population âgée de plus de 65 ans, et 4,6% des personnes âgées de plus de 75 ans. Cette pathologie se traduit par un épaississement et une rigidification des feuillets de la valve aortique, induisant un défaut d’ouverture et de fermeture de la valve. Parmi les nombreux facteurs de risque de développer une SVA, nous retrouvons la bicuspidie (anomalie congénitale touchant 1 à 2% de la population générale), l’âge, la dyslipidémie et le sexe mâle. Les mécanismes impliqués dans la physiopathologie de la SVA sont bien connus, nous retrouvons des mécanismes impliqués dans l’inflammation, la fibrose, la calcification, la survie et la prolifération cellulaire. Toutefois, malgré une littérature abondante sur la physiopathologique de la SVA, peu de recherches ont été effectuées sur l’impact du sexe et des hormones sexuelles sur la progression de la SVA. Il a été récemment observé que pour une même sévérité hémodynamique de la SVA, les hommes présentent un degré de calcification plus important et une proportion de fibrose valvulaire moins élevée comparativement aux femmes. Ainsi, l’objectif de cette maîtrise est d’étudier l’impact du sexe, du phénotype valvulaire et de l’âge sur le degré de calcification et le remodelage de la valve aortique chez des patients humains. Pour mener à bien ce projet, nous avions accès aux caractéristiques cliniques, aux données de tomodensitométrie, et aux valves explantées des patients. Les résultats obtenus montrent que les femmes, indépendamment du phénotype valvulaire ou de l’âge, vont présenter un degré de calcification plus faible et un remodelage fibrotique plus important des valves aortiques comparativement aux hommes. De plus, chez les patients bicuspides, les femmes jeunes présentent une valve aortique moins calcifiée que les femmes plus âgées. / Aortic valve stenosis (AS) is a degenerative pathology of the aortic valve that affects 2 to 4% of the population over 65 years of age, and 4,6% of people over 75 years of age. This pathology results in a thickening and stiffening of the aortic valve leaflets, leading to an impaired opening, and closing of the valve. The risk factors for developing AS are bicuspid valve (a congenital anomaly affecting 1 to 2% of the general population), age, dyslipidemia, and male sex. The mechanisms involved in the pathophysiology of AS are relatively well known. Mechanisms involved in inflammation, fibrosis, calcification, survival, and cell proliferation are found. However, despite an important bibliography on the pathophysiology of AS, very little research has been done on the impact of sex and sex hormones on the progression of AS. It has recently been shown that for the same hemodynamic severity of AS, men have a higher degree of calcification and a lower proportion of fibrosis of their valve than women. Thus, the objective of this master is to study the impact of sex, valve phenotype and age on the degree of calcification and valve remodelling in human patients for whom we had their clinical characteristics as well as CTscan data and explanted valves. Results obtained shown that women, regardless of valve phenotype or age, will have a lower degree of valve calcification and a greater fibrotic remodelling of their valves than men. In addition, in bicuspid patients, young women have a less calcified aortic valve compared to older women.

La sténose aortique est la valvulopathie la plus fréquente dans les pays industrialisés. Environ 5 à 10% des patients ayant une sténose aortique sévère présentent un état de bas débit cardiaque avec altération de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG). La présence d’un faible débit cardiaque s’accompagne souvent d’un bas gradient, ce qui peut fausser l’évaluation de la sévérité de la sténose et par conséquent conduire à une mauvaise décision thérapeutique. Deux principaux défis se posent chez ces patients. Le premier est de différentier une SA vraiment sévère d’une SA pseudo-sévère, c.à.d. un ventricule gauche défaillant qui est incapable d’ouvrir complètement une valve légèrement ou modérément sténosée. Cette distinction est cruciale car le remplacement valvulaire est bénéfique seulement dans le cas de SA vraiment sévère. Le deuxième défi est de quantifier précisément les dommages myocardiques. À cet effet, l’évaluation de la réserve contractile est importante car les patients qui n’ont pas ou peu de réserve contractile ont un haut risque de mortalité opératoire lors du remplacement valvulaire. Malheureusement, les paramètres traditionnels dérivés de l’échocardiographie de repos ou de stress qui sont utilisés pour évaluer la sévérité de la SA et la dysfonction du myocardique sont loin d’être optimaux. Par conséquent, la quantification de la sévérité de la maladie et la prise en charge thérapeutique peuvent ne pas être appropriées dans une proportion non négligeable de ces patients. Le principal objectif de ce projet de maîtrise est de déterminer l’utilité de la déformation longitudinale globale du ventricule gauche (DLG) mesurée au repos et lors d’une échocardiographie de stress à la dobutamine pour la stratification du risque et son impact sur le pronostic et la prise en charge des patients ayant une SA à bas débit et bas gradient (SABD) avec basse FEVG. Notre hypothèse est la suivante: la DLG du ventricule gauche est supérieure à la FEVG pour prédire la mortalité chez les patients avec SABD et basse FEVG inclus dans l’étude TOPAS. / Aortic stenosis is the most common valvular heart disease in developed countries. Approximately, 5 to 10 % of patients with severe aortic stenosis have a low cardiac output with impaired left ventricular ejection fraction (LVEF). The presence of a low cardiac output can distort the assessment of the severity of the aortic stenosis and thus lead to non-adequate therapeutic decision. Two main challenges are posed by these patients. The first is to differentiate a truly severe AS from a pseudo-severe AS, i.e. a failing left ventricle unable to fully open valve slightly or moderately stenotic. This distinction is crucial because the aortic valve replacement will be beneficial only in the case of true-severe AS. The second challenge is to accurately quantify myocardial damage. To this effect, the contractile reserve is important to assess because patients who do not have contractile reserve have a high risk of operative mortality following AVR. Unfortunately, traditional parameters derived from rest or stress echocardiography that are used to assess the severity of AS and myocardial dysfunction are not adequate in low flow state. Therefore, quantification of the disease severity and the ensuing therapeutic management may not be appropriate in a large proportion of these patients. The main objective of this project is to determine the usefulness of left ventricular longitudinal deformation measured at rest and during stress echocardiography with dobutamine for risk stratification and its impact on prognosis and management of patients with low-gradient aortic stenosis with impaired LVEF. Our hypothesis is as follows: The left ventricular global longitudinal strain is superior to the LVEF to predict mortality in patients having LF-LG AS with low EF included in the TOPAS study.

La sténose aortique (SA) est la valvulopathie la plus fréquente dans les pays industrialisés. La SA avec bas débit cardiaque n’est pas une condition rare. Environ 5-10% des patients ayant une SA sévère présentent un état de bas débit cardiaque avec fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) diminuée (&lt; 50%; c.-à-d. bas débit classique), et environ 10-25% présentent une SA à bas débit (SABD) malgré la présence d’une FEVG préservée (&gt; 50%; c.-à-d. bas débit paradoxal). La présence d’un faible débit cardiaque s’accompagne souvent d’un bas gradient avec une petite aire valvulaire aortique (AVA) ce qui peut fausser l’évaluation de la sévérité de la sténose et conduire à une mauvaise décision thérapeutique. Deux principaux défis se posent chez ces patients afin de guider le traitement : le premier est de différentier une SA vraiment sévère (SAVS) d’une SA pseudo-sévère (SAPS) et le deuxième est de quantifier avec précision les dommages myocardiques pour mieux stratifier le risque. Malheureusement, les paramètres traditionnels dérivés de l’échocardiographie de repos ou de stress qui sont utilisés pour évaluer la sévérité de la SA et la fonction cardiaque sont loin d’être optimaux. Par conséquent, la quantification de la sévérité de la maladie et la prise en charge thérapeutique peuvent être inappropriées dans une proportion non négligeable de ces patients. L’objectif général de ce projet de doctorat est de déterminer quels sont, parmi les facteurs échocardiographiques, électrocardiographiques, et sanguins ceux qui permettent de mieux préciser la sévérité de la SA et l’atteinte myocardique et prédire de façon indépendante la survenue de morbidité et mortalité. Le but ultime est d’améliorer les algorithmes de stratification du risque et de décision thérapeutique chez ces patients. / Aortic stenosis (AS) is the most common valvular heart disease in developed countries. Low-flow AS is not uncommon. Approximately, 5 to 10 % of patients with severe aortic stenosis have a low cardiac output with impaired left ventricular ejection fraction (LVEF&lt; 50%; i.e. classical low-flow), and about 10-25% have a low-flow AS despite preserved LVEF (&gt; 50%, i.e. paradoxical low-flow). The presence of a low cardiac output is often accompanied by a low gradient and small aortic valve area (AVA) and can thus distort the assessment of AS severity and lead to non-adequate therapeutic decision. Two main challenges are posed by these patients. The first is to differentiate a truly severe AS from a pseudo-severe AS, i.e. a failing left ventricle unable to fully open valve slightly or moderately stenotic. This distinction is crucial because the aortic valve replacement will be beneficial only in the case of true-severe AS, according to the literature. The second challenge is to accurately quantify myocardial damage to better stratify the risk. Unfortunately, traditional parameters derived from rest or stress echocardiography that are used to assess the severity of AS and myocardial dysfunction are not adequate in low flow state. Therefore, quantification of the disease severity and the ensuing therapeutic management may not be appropriate in a large proportion of these patients. The general objective of this doctoral project is to determine which of the echocardiographic, electrocardiographic, and blood biomarkers will allow us to better assess severity of AS and myocardial impairment and independently predict morbidity and mortality. The ultimate aim is to improve the algorithms of risk stratification and the therapeutic decision making in these patients.