La " conception pour la fabrication " ou DFM (Design for Manufacturing) est une méthode maintenant classique pour assurer lors de la conception des produits simultanément la faisabilité, la qualité et le rendement de la production. Dans l'industrie microélectronique, le Design Rule Manual (DRM) a bien fonctionné jusqu'à la technologie 250nm avec la prise en compte des variations systématiques dans les règles et/ou des modèles basés sur l'analyse des causes profondes, mais au-delà de cette technologie, des limites ont été atteintes en raison de l'incapacité à sasir les corrélations entre variations spatiales. D'autre part, l'évolution rapide des produits et des technologies contraint à une mise à jour " dynamique " des DRM en fonction des améliorations trouvées dans les fabs. Dans ce contexte les contributions de thèse sont (i) une définition interdisciplinaire des AMDEC et analyse de risques pour contribuer aux défis du DFM dynamique, (ii) un modèle MAM (mapping and alignment model) de localisation spatiale pour les données de tests, (iii) un référentiel de données basé sur une ontologie ROMMII (referential ontology Meta model for information integration) pour effectuer le mapping entre des données hétérogènes issues de sources variées et (iv) un modèle SPM (spatial positioning model) qui vise à intégrer les facteurs spatiaux dans les méthodes DFM de la microélectronique, pour effectuer une analyse précise et la modélisation des variations spatiales basées sur l'exploitation dynamique des données de fabrication avec des volumétries importantes.

Le rôle important joué par la mitochondrie dans la cellule eucaryote est admis depuis longtemps. Cependant, la composition exacte des mitochondries, ainsi que les processus biologiques qui sy déroulent restent encore largement inconnus. Deux facteurs principaux permettent dexpliquer pourquoi létude des mitochondries progresse si lentement : le manque defficacité des méthodes didentification des protéines mitochondriales et le manque de précision dans lannotation de ces protéines. En conséquence, nous avons développé un nouvel outil informatique, YimLoc, qui permet de prédire avec succès les protéines mitochondriales à partir des séquences génomiques. Cet outil intègre plusieurs indicateurs existants, et sa performance est supérieure à celle des indicateurs considérés individuellement. Nous avons analysé environ 60 génomes fongiques avec YimLoc afin de lever la controverse concernant la localisation de la bêta-oxydation dans ces organismes. Contrairement à ce qui était généralement admis, nos résultats montrent que la plupart des groupes de Fungi possèdent une bêta-oxydation mitochondriale. Ce travail met également en évidence la diversité des processus de bêta-oxydation chez les champignons, en corrélation avec leur utilisation des acides gras comme source dénergie et de carbone. De plus, nous avons étudié le composant clef de la voie de bêta-oxydation mitochondriale, lacyl-CoA déshydrogénase (ACAD), dans 250 espèces, couvrant les 3 domaines de la vie, en combinant la prédiction de la localisation subcellulaire avec la classification en sous-familles et linférence phylogénétique. Notre étude suggère que les gènes ACAD font partie dune ancienne famille qui a adopté des stratégies évolutionnaires innovatrices afin de générer un large ensemble denzymes susceptibles dutiliser la plupart des acides gras et des acides aminés. Finalement, afin de permettre la prédiction de protéines mitochondriales à partir de données autres que les séquences génomiques, nous avons développé le logiciel TESTLoc qui utilise comme données des Expressed Sequence Tags (ESTs). La performance de TESTLoc est significativement supérieure à celle de tout autre outil de prédiction connu. En plus de fournir deux nouveaux outils de prédiction de la localisation subcellulaire utilisant différents types de données, nos travaux démontrent comment lassociation de la prédiction de la localisation subcellulaire à dautres méthodes danalyse in silico permet daméliorer la connaissance des protéines mitochondriales. De plus, ces travaux proposent des hypothèses claires et faciles à vérifier par des expériences, ce qui présente un grand potentiel pour faire progresser nos connaissances des métabolismes mitochondriaux. / The important role of mitochondria in the eukaryotic cell has long been appreciated, but their exact composition and the biological processes taking place in mitochondria are not yet fully understood. The two main factors that slow down the progress in this field are inefficient recognition and imprecise annotation of mitochondrial proteins. Therefore, we developed a new computational tool, YimLoc, which effectively predicts mitochondrial proteins from genomic sequences. This tool integrates the strengths of existing predictors and yields higher performance than any individual predictor. We applied YimLoc to ~60 fungal genomes in order to address the controversy about the localization of beta oxidation in these organisms. Our results show that in contrast to previous studies, most fungal groups do possess mitochondrial beta oxidation. This work also revealed the diversity of beta oxidation in fungi, which correlates with their utilization of fatty acids as energy and carbon sources. Further, we conducted an investigation of the key component of the mitochondrial beta oxidation pathway, the acyl-CoA dehydrogenase (ACAD). We combined subcellular localization prediction with subfamily classification and phylogenetic inference of ACAD enzymes from 250 species covering all three domains of life. Our study suggests that ACAD genes are an ancient family with innovative evolutionary strategies to generate a large enzyme toolset for utilizing most diverse fatty acids and amino acids. Finally, to enable the prediction of mitochondrial proteins from data beyond genome sequences, we designed the tool TESTLoc that uses expressed sequence tags (ESTs) as input. TESTLoc performs significantly better than known tools. In addition to providing two new tools for subcellular localization designed for different data, our studies demonstrate the power of combining subcellular localization prediction with other in silico analyses to gain insights into the function of mitochondrial proteins. Most importantly, this work proposes clear hypotheses that are easily testable, with great potential for advancing our knowledge of mitochondrial metabolism.

Le rôle important joué par la mitochondrie dans la cellule eucaryote est admis depuis longtemps. Cependant, la composition exacte des mitochondries, ainsi que les processus biologiques qui sy déroulent restent encore largement inconnus. Deux facteurs principaux permettent dexpliquer pourquoi létude des mitochondries progresse si lentement : le manque defficacité des méthodes didentification des protéines mitochondriales et le manque de précision dans lannotation de ces protéines. En conséquence, nous avons développé un nouvel outil informatique, YimLoc, qui permet de prédire avec succès les protéines mitochondriales à partir des séquences génomiques. Cet outil intègre plusieurs indicateurs existants, et sa performance est supérieure à celle des indicateurs considérés individuellement. Nous avons analysé environ 60 génomes fongiques avec YimLoc afin de lever la controverse concernant la localisation de la bêta-oxydation dans ces organismes. Contrairement à ce qui était généralement admis, nos résultats montrent que la plupart des groupes de Fungi possèdent une bêta-oxydation mitochondriale. Ce travail met également en évidence la diversité des processus de bêta-oxydation chez les champignons, en corrélation avec leur utilisation des acides gras comme source dénergie et de carbone. De plus, nous avons étudié le composant clef de la voie de bêta-oxydation mitochondriale, lacyl-CoA déshydrogénase (ACAD), dans 250 espèces, couvrant les 3 domaines de la vie, en combinant la prédiction de la localisation subcellulaire avec la classification en sous-familles et linférence phylogénétique. Notre étude suggère que les gènes ACAD font partie dune ancienne famille qui a adopté des stratégies évolutionnaires innovatrices afin de générer un large ensemble denzymes susceptibles dutiliser la plupart des acides gras et des acides aminés. Finalement, afin de permettre la prédiction de protéines mitochondriales à partir de données autres que les séquences génomiques, nous avons développé le logiciel TESTLoc qui utilise comme données des Expressed Sequence Tags (ESTs). La performance de TESTLoc est significativement supérieure à celle de tout autre outil de prédiction connu. En plus de fournir deux nouveaux outils de prédiction de la localisation subcellulaire utilisant différents types de données, nos travaux démontrent comment lassociation de la prédiction de la localisation subcellulaire à dautres méthodes danalyse in silico permet daméliorer la connaissance des protéines mitochondriales. De plus, ces travaux proposent des hypothèses claires et faciles à vérifier par des expériences, ce qui présente un grand potentiel pour faire progresser nos connaissances des métabolismes mitochondriaux. / The important role of mitochondria in the eukaryotic cell has long been appreciated, but their exact composition and the biological processes taking place in mitochondria are not yet fully understood. The two main factors that slow down the progress in this field are inefficient recognition and imprecise annotation of mitochondrial proteins. Therefore, we developed a new computational tool, YimLoc, which effectively predicts mitochondrial proteins from genomic sequences. This tool integrates the strengths of existing predictors and yields higher performance than any individual predictor. We applied YimLoc to ~60 fungal genomes in order to address the controversy about the localization of beta oxidation in these organisms. Our results show that in contrast to previous studies, most fungal groups do possess mitochondrial beta oxidation. This work also revealed the diversity of beta oxidation in fungi, which correlates with their utilization of fatty acids as energy and carbon sources. Further, we conducted an investigation of the key component of the mitochondrial beta oxidation pathway, the acyl-CoA dehydrogenase (ACAD). We combined subcellular localization prediction with subfamily classification and phylogenetic inference of ACAD enzymes from 250 species covering all three domains of life. Our study suggests that ACAD genes are an ancient family with innovative evolutionary strategies to generate a large enzyme toolset for utilizing most diverse fatty acids and amino acids. Finally, to enable the prediction of mitochondrial proteins from data beyond genome sequences, we designed the tool TESTLoc that uses expressed sequence tags (ESTs) as input. TESTLoc performs significantly better than known tools. In addition to providing two new tools for subcellular localization designed for different data, our studies demonstrate the power of combining subcellular localization prediction with other in silico analyses to gain insights into the function of mitochondrial proteins. Most importantly, this work proposes clear hypotheses that are easily testable, with great potential for advancing our knowledge of mitochondrial metabolism.

La « conception pour la fabrication » ou DFM (Design for Manufacturing) est une méthode maintenant classique pour assurer lors de la conception des produits simultanément la faisabilité, la qualité et le rendement de la production. Dans l'industrie microélectronique, le Design Rule Manual (DRM) a bien fonctionné jusqu'à la technologie 250nm avec la prise en compte des variations systématiques dans les règles et/ou des modèles basés sur l'analyse des causes profondes, mais au-delà de cette technologie, des limites ont été atteintes en raison de l'incapacité à sasir les corrélations entre variations spatiales. D'autre part, l'évolution rapide des produits et des technologies contraint à une mise à jour « dynamique » des DRM en fonction des améliorations trouvées dans les fabs. Dans ce contexte les contributions de thèse sont (i) une définition interdisciplinaire des AMDEC et analyse de risques pour contribuer aux défis du DFM dynamique, (ii) un modèle MAM (mapping and alignment model) de localisation spatiale pour les données de tests, (iii) un référentiel de données basé sur une ontologie ROMMII (referential ontology Meta model for information integration) pour effectuer le mapping entre des données hétérogènes issues de sources variées et (iv) un modèle SPM (spatial positioning model) qui vise à intégrer les facteurs spatiaux dans les méthodes DFM de la microélectronique, pour effectuer une analyse précise et la modélisation des variations spatiales basées sur l'exploitation dynamique des données de fabrication avec des volumétries importantes. / The DFM (design for manufacturing) methods are used during technology alignment and adoption processes in the semiconductor industry (SI) for manufacturability and yield assessments. These methods have worked well till 250nm technology for the transformation of systematic variations into rules and/or models based on the single-source data analyses, but beyond this technology they have turned into ineffective R&D efforts. The reason for this is our inability to capture newly emerging spatial variations. It has led an exponential increase in technology lead times and costs that must be addressed; hence, objectively in this thesis we are focused on identifying and removing causes associated with the DFM ineffectiveness. The fabless, foundry and traditional integrated device manufacturer (IDM) business models are first analyzed to see coherence against a recent shift in business objectives from time-to-market (T2M) and time-to-volume towards (T2V) towards ramp-up rate. The increasing technology lead times and costs are identified as a big challenge in achieving quick ramp-up rates; hence, an extended IDM (e-IDM) business model is proposed to support quick ramp-up rates which is based on improving the DFM ineffectiveness followed by its smooth integration. We have found (i) single-source analyses and (ii) inability to exploit huge manufacturing data volumes as core limiting factors (failure modes) towards DFM ineffectiveness during technology alignment and adoption efforts within an IDM. The causes for single-source root cause analysis are identified as the (i) varying metrology reference frames and (ii) test structures orientations that require wafer rotation prior to the measurements, resulting in varying metrology coordinates (die/site level mismatches). A generic coordinates mapping and alignment model (MAM) is proposed to remove these die/site level mismatches, however to accurately capture the emerging spatial variations, we have proposed a spatial positioning model (SPM) to perform multi-source parametric correlation based on the shortest distance between respective test structures used to measure the parameters. The (i) unstructured model evolution, (ii) ontology issues and (iii) missing links among production databases are found as causes towards our inability to exploit huge manufacturing data volumes. The ROMMII (referential ontology Meta model for information integration) framework is then proposed to remove these issues and enable the dynamic and efficient multi-source root cause analyses. An interdisciplinary failure mode effect analysis (i-FMEA) methodology is also proposed to find cyclic failure modes and causes across the business functions which require generic solutions rather than operational fixes for improvement. The proposed e-IDM, MAM, SPM, and ROMMII framework results in accurate analysis and modeling of emerging spatial variations based on dynamic exploitation of the huge manufacturing data volumes.