Ce mémoire décrit la première phase d’un projet de transfert de connaissances visant à développer des outils d’aide à la décision afin de favoriser la prise de décision de patients asthmatiques. Elle porte sur la mesure du conflit décisionnel lié aux décisions sur les recommandations visant à maîtriser l’asthme. Les 50 patients recrutés ont rempli une échelle de conflit décisionnel (de 0% à 100%), un questionnaire de connaissances et une grille d’évaluation de la maîtrise de l’asthme. Le score médian de conflit décisionnel était de 33% (24, 44 ) et 36 % des patients présentaient un score cliniquement significatif (> 37,5%). Le manque de connaissances était significativement associé à un score de conflit décisionnel élevé. La création d’outils d’aide à la décision semble une avenue intéressante pour améliorer le niveau de connaissances sur l’asthme et réduire le conflit décisionnel des patients asthmatiques. / This thesis describes the first step of a knowledge transfer project aiming to develop decision aids used for shared decision making among asthma patients. It assesses the decisional conflict score related to decisions on recommendations for the management of asthma symptoms. The 50 patients that were recruited patients completed a decisional conflict scale (potential range from 0% to 100%), an asthma knowledge questionnaire and an assessment of asthma control. The median score of decisional conflict was 33 % (24, 44 ) and 36 % of patients had a clinically-significant score (> 37.5%). Lack of knowledge was significantly associated with greater decisional conflict score. The development of decision-making aids may be a promising avenue to improve the level of asthma knowledge and to minimize decisional conflict about optimization of symptom management in asthma patients.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / L'asthme est une maladie pulmonaire très présente dans la population générale. Un sous-groupe de ces asthmatiques est atteint de la forme sévère de la maladie. Ces patients réfractaires aux traitements courants de l'asthme peuvent bénéficier de thérapies biologiques, à condition de remplir certains critères. Les anticorps monoclonaux sont des thérapies ciblées ayant fait leur apparition dans le continuum du traitement de l'asthme au cours de la dernière décennie. Avec la disponibilité grandissante de ces traitements, la médecine de précision devient l'objectif ultime du traitement de l'asthme, c'est-à-dire de sélectionner le bon traitement à donner au bon patient, au bon moment. Pour ce faire, il est nécessaire de définir des endotypes d'asthme distinctifs, soit des sous-groupes homogènes de patients permettant de facilement les classifier et ainsi, de cibler la thérapie qu'il leur convient. Les biomarqueurs occupent un rôle très important dans cette classification. En effet, ces marqueurs de l'inflammation renseignent sur l'état du patient et sur son type d'inflammation. Actuellement, les marqueurs inflammatoires disponibles sont limités et le mécanisme d'action de certains est encore peu compris. Quant à elle, la cascade inflammatoire de l'asthme est très complexe et sa compréhension demeure imparfaite. Elle est principalement décrite sur des modèles murins, mais peu sur des humains. L'étude faisant l'objet de ce mémoire décrit un sous-groupe de patients asthmatiques sévères sous thérapies biologiques (anticorps anti-interleukine 5) qui présentent une hausse inexpliquée de leur fraction expirée d'oxyde nitrique (FeNO), un biomarqueur inflammatoire couramment utilisé pour le suivi de ces patients. Ce phénomène met de l'avant les lacunes dans la compréhension de la cascade inflammatoire de l'asthme et de ses possibles mécanismes compensatoires, et soulève des questionnements quant à l'usage potentiellement inadéquat de certains biomarqueurs inflammatoires pour le suivi de certains sous-types inflammatoires. Les hypothèses générées par cette étude ouvrent la porte à de futures études mécanistiques qui permettront d'étudier ces potentielles voies inflammatoires compensatoires. Éventuellement, ceci permettra de mieux comprendre l'effet des thérapies biologiques sur l'inflammation en asthme et sur les biomarqueurs. Cela permettra aussi un usage plus adéquat des biomarqueurs en clinique. En parallèle à cette étude, notre laboratoire conduit d'autres études en lien avec la médecine de précision, notamment une revue systématique sur les biomarqueurs en asthme, ainsi qu'une série de cas rétrospective sur la population atteinte de maladie pulmonaire obstructive chronique sous thérapies anti-IL5/IL5R. Ces études portant sur la médecine de précision permettront ultimement une prise en charge plus adéquate des sujets asthmatiques sévères bénéficiant de thérapies ciblées. / Asthma is a common lung disease in the general population. A subset of these asthma patients has a severe form of the disease. These patients, who are refractory to usual asthma treatments, can benefit from biological therapies. Monoclonal antibodies are targeted therapies that have emerged in the asthma treatment continuum over the past decade. With the increasing availability of these treatments, precision medicine is becoming the ultimate goal of asthma treatment - selecting the right treatment, for the right patient at the right time. To do so, it is necessary to define distinctive asthma endotypes, which are homogeneous subgroups of patients. This allows to classify them and thus, to better target the therapy that suits them. Biomarkers play a very important role in this classification. Indeed, these inflammatory markers provide information on the patient's condition and type of inflammation. Currently, the inflammatory markers available are limited and the mechanism of action of some is still poorly understood. Also, the asthma inflammatory cascade is very complex, and its understanding remains imperfect since it is mainly described based on murine models. The main study of this document aims to describe a subgroup of severe asthma patients on biological therapies (anti-interleukin 5 antibodies) who present an unexplained increase in their fractional exhaled nitric oxide (FeNO), a biomarker commonly used for the patient's follow-up. This phenomenon highlights the gaps in the understanding of the asthma inflammatory cascade and its possible compensatory mechanisms, as well as the perhaps inadequate use of certain inflammatory biomarkers in patient's follow-up. The hypotheses generated by this study open the door to future mechanistic studies, which will make it possible to study these potential compensatory inflammatory pathways. Eventually, this will lead to a better understanding of the effect of biological therapies on asthma inflammation and on biomarkers. It will also allow a more appropriate use of biomarkers in clinical practice. At the same time, our laboratory is conducting other studies related to precision medicine, such as a systematic review with meta-analysis on asthma biomarkers, as well as a retrospective case series on a population suffering from chronic obstructive pulmonary disease under anti-IL5/IL5R therapies. These studies on precision medicine will ultimately allow a better management of asthma patients treated with targeted therapies.

Une faible observance des corticostéroïdes inhalés (CSI), principal traitement d’entretien de l’asthme, est fréquente et demeure l’une des principales raisons de la maîtrise inadéquate de cette maladie. L’observance a été mesurée en utilisant trois méthodes. 1) La mesure avec le questionnaire de Morisky. 2) L’observance évaluée sur sept jours par la question : «Au cours de la dernière semaine, combien de jours avez-vous utilisé votre médicament?». 3) Le calcul du ratio de possessions de médicaments (RPM) en utilisant les données de dossiers de pharmacie. Les facteurs potentiellement associés à l’observance ont été identifiés en utilisant le modèle PRECEDE. Parmi 319 participants de 12 à 45 ans recrutés au Québec et rapportant l’utilisation de CSI, 16,0 %; 43,0 %; et 9,1 % (RPM > 75 %) étaient observants, avec les trois mesures respectives (RPM Médian=16,4 %). Des 46 facteurs potentiellement associés à l’observance identifiés, onze au total étaient effectivement associés.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / La thermoplastie bronchique (BT) est une approche interventionnelle ponctuelle consistant en la libération d'énergie thermique dans les conduits respiratoires et qui est préconisée pour le traitement de l'asthme sévère non-contrôlé. Les améliorations cliniques en lien avec la thermoplastie persistent pour plus de dix ans. Toutefois les données à long terme sur les effets du traitement sont limitées et les mécanismes biologiques permettant d'expliquer l'amélioration du contrôle de l'asthme ne sont que partiellement compris. Les objectifs du présent projet visaient à documenter les effets de la BT sur le remodelage bronchique à très long terme et à identifier de nouvelles voies biologiques modulées au sein de l'épithélium bronchique par la thermoplastie. Les données cliniques et histologiques d'un groupe de patient suivi plus de 10 ans après traitement à la thermoplastie (BT10+) ont été comparées à un groupe de référence (groupe comparatif). La masse musculaire lisse retrouvée dans les biopsies du groupe BT10+ est comparable à ce qui est mesuré dans celles du groupe comparatif après traitement (4,93 ± 1,11% et 4,59 ± 0,88% respectivement) et nettement inférieur à ce qui a été mesuré avant traitement dans la cohorte comparative (13.16 ± 1.12%). L'étude du transcriptome de cellules épithéliales bronchiques (CEB) a révélé la modulation des gènes de la famille des S100A par la BT. Une validation expérimentale a révélé un enrichissement de l'expression de S100A7/A8/A9 à l'échelle du gène et de la protéine dans les CEB d'asthmatiques sévères et une réduction de l'expression induite par la BT dans les CEB et les tissus. L'expression des S100A pourrait être associée à la sévérité de la maladie. L'amélioration du remodelage induite par BT persiste pour plus de 10 ans comme l'amélioration clinique. Les S100A sont de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pertinentes à la physiopathologie de l'asthme sévère et dont l'expression est modulée par la BT. / Bronchial thermoplasty (BT) is a one-time interventional approach consisting in the release of thermal energy into the airways that is advocated for the treatment of severe uncontrolled asthma. Clinical improvements associated with thermoplasty persist for more than a decade. However, long-term data on the effects of treatment are limited and the biological mechanisms explaining the improvements in asthma control are only partially understood. The objectives of the present project were to document the effects of BT on very long-term bronchial remodeling and to identify new biological pathways modulated within the bronchial epithelium by thermoplasty. The clinical and histological data of a group of patients followed more than 10 years after thermoplasty treatment (BT10+) were compared to a reference group (comparative group). The smooth muscle area found in the biopsies of the BT10+ group was similar to that measured in the comparative group after treatment (4.93 ± 1.11% and 4.59 ± 0.88% respectively) and significantly lower than that measured before treatment in the comparative cohort (13.16 ± 1.12%). Transcriptome study of bronchial epithelial cells (BECs) revealed modulation of S100A family genes by BT. Experimental validation showed an enrichment of S100A7/A8/A9 expression at the gene and protein level in BECs of severe asthmatics and a reduction of BT-induced expression in BECs and tissues. S100A expression might be associated with disease severity. BT-induced improvements on remodeling persist for more than 10 years along with the clinical improvement. S100A are potential new therapeutic targets relevant to severe asthma pathophysiology and whose expression is modulated by BT.

L’asthme est un désordre respiratoire caractérisé par une prévalence élevée dans laquelle une proportion des individus ne répondent pas bien aux traitements actuels. Afin de développer des traitements plus efficaces, il est nécessaire de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de l’asthme. Le muscle lisse des voies aériennes joue un rôle central dans ce désordre respiratoire puisque son activation intense et sa contraction excessive contribuent à l’obstruction des voies aériennes donnant lieu aux symptômes de l’asthme. Les deux projets présentés dans ce mémoire étudient les effets de l’administration répétée d’un activateur du muscle lisse des voies aériennes, soit la métacholine, chez la souris. L’hypothèse du premier projet stipule que des bronchoconstrictions induites par la métacholine favoriseraient le développement de changements structuraux dans les parois aériennes des sujets exposés. Néanmoins, les résultats démontrent que des bronchoconstrictions répétées ne sont pas suffisantes pour induire plusieurs aspects du remodelage des voies aériennes, pour altérer la mécanique respiratoire et pour modifier la capacité contractile du muscle lisse trachéal. L’hypothèse du deuxième projet stipule que l’activation répétée des récepteurs muscariniques du muscle lisse des voies aériennes donne lieu à un phénomène d’adaptation des récepteurs. Ce phénomène se répercuterait en une diminution de l’effet de la métacholine sur la force générée par le muscle lisse des voies aériennes et, conséquemment, en une diminution de l’obstruction des voies respiratoires. Les résultats confirment que l’activation répétée des récepteurs muscariniques par l’administration de métacholine à des souris in vivo diminue leur réactivité bronchique à la métacholine, et ce, en diminuant la capacité contractile du muscle lisse des voies aériennes en réponse à la métacholine. De façon encore plus impressionnante, dans un modèle murin d’asthme, ce traitement permet de renverser complètement l’hyperréactivité bronchique à la métacholine. Les mécanismes moléculaires sous-jacents restent à être élucidés. / Asthma is a prevalent respiratory disorder for which a proportion of patients responds poorly to actual treatment, which highlights the necessity to study the physiopathology of asthma and to develop more efficient drugs. The airway smooth muscle plays a chief role in asthma. This is because the excessive activation of airway smooth muscle that characterizes asthma, and the exaggerated contraction that ensues, leads to respiratory symptoms by obstructing the airway lumen. The two projects presented in this Master’s thesis focus on the effects of repeated inhalations of methacholine, an activator of airway smooth muscle, in mice. The hypothesis of the first project postulated that the mechanical stress the airway wall undergoes during repeated methacholine-induced constrictions leads to structural changes in the airway wall. The results demonstrated that repeated constrictions by themselves are not sufficient to induce key features of airway wall remodeling, to alter respiratory mechanics and to change the contractile capacity of airway smooth muscle. The hypothesis of the second project postulated that repeated inhalations of methacholine trigger adaptation of the muscarinic receptors, which leads to a decreased effect of muscarinic agonists over time. In turn, this would decrease the force generated by airway smooth muscle and thereby relieves airway obstruction. The results confirmed that repeated activations of the muscarinic receptors by inhaled methacholine decrease airway responsiveness to methacholine in vivo, as well as the force generated by the airway smooth muscle in response to methacholine ex vivo. Interestingly, in a murine model of asthma, repeated activations of the muscarinic receptors completely reverse airway hyperresponsiveness to methacholine. The molecular mechanisms underlying this phenomenon remain to be determined.