Les gliomes sont les tumeurs primitives les plus fréquentes du système nerveux central. Cette dernière décennie, l’apport de la biologie moléculaire a permis de mieux appréhender leurs comportements et de mieux préciser leur origine. Nous avons montré que le profil moléculaire des glioblastomes (grade IV dans la classification de l’OMS) et celui des astrocytomes pilocytiques (grade I dans la classification de l’OMS) différait notamment par l’expression d’un gène nommé KIAA 0510. La caractérisation de sa séquence nous a mené à nous intéresser à la Ténascine R, une glycoprotéine de la matrice extracellulaire impliquée dans les processus de migration et de différenciation cellulaire. Par ailleurs, l’expression de la Ténascine R pendant le développement, suggère son implication au cours de la corticogenèse.Dans le but de mieux comprendre l’origine des astrocytomes pilocytiques, notamment ceux de la région des voies optiques, nous avons mis en évidence au niveau du chiasma optique en développement des cellules de la glie radiaire à partir desquelles les astrocytomes pilocytiques des voies optiques pourraient dériver. / Gliomas are the most frequently occurring primary tumors in the central nervous system. These last years, molecular biology technics allowed a better understanding of the gliomagenesis as well as behaviour of these tumors. We have previously shown that molecular profiling of glioblastomes (WHO grade IV) and pilocytic astrocytomas (WHO grade I) differed for KIAA 0510 gene expression. This sequence was fully characterized and shown to be part of the tenascin R gene encoding for an extracellular matrix glycoprotein involved in migration and cell differentiation. In addition, during development, Tenascin-R may be involved in corticogenesis.In parallel, in the developing optic chiasm, we evidenced cells with radial glial characteristics from which the hypothalamo-chiasmatic pilocytic astrocytomas could derive.

Les tumeurs gliales et glioneuronales sont les tumeurs cérébrales les plus fréquentes chez l'enfant. Elles sont généralement d'excellent pronostic. En revanche, les astrocytomes pilocytiques (AP) hypothalamo-chiasmatiques, ont un potentiel évolutif plus agressif. Ce travail de thèse propose une nouvelle stratégie thérapeutique pour ce sous-type d'AP selon la méthode du « drug repositioning », en employant la combinaison du celecoxib et de la fluvastatine. Nos travaux ont montré in vitro que cette association de molécules était synergique, capable d'arrêter le cycle cellulaire, de diminuer la prolifération et d'induire l'apoptose des cellules tumorales. Cette combinaison a également été testée avec succès chez une patiente souffrant d'un AP multifocal et réfractaire aux traitements conventionnels dans le cadre d'une thérapie métronomique. Ce manuscrit décrit également l'étude histo-moléculaire de plusieurs séries de tumeurs gliales et glioneuronales pédiatriques menées afin d'améliorer leur caractérisation et leur diagnostic. Nos travaux ont confirmé la présence de la fusion KIAA1549:BRAF dans les AP analysés ainsi que le caractère péjoratif de la topographie hypothalamo-chiasmatique, du variant histologique pilomyxoïde et de l'âge au diagnostic inférieur à 36 mois. Ils ont également montré l'absence de différence moléculaire entre les gliomes corticaux de grade II et des DNT. Enfin, nos travaux ont montré que les DNT, les GG et les PXA partagent la mutation BRAFV600E et l'expression de CD34. Ces travaux confirment l'implication majeure de l'altération de la voie des MAPKinases dans la tumorigenèse de ces tumeurs, constituant ainsi une cible thérapeutique prometteuse. / Glial and glioneuronal tumors are the most frequent brain tumors in children. They are characterized by an excellent prognosis. However, hypothalamic-chiasmatic pilocytic astrocytomas (PA) have a more aggressive outcome. In the first part, we propose a new therapeutic strategy for hypothalamic-chiasmatic PA according to drug repositioning method, by using celecoxib, and fluvastatin. We showed that, in vitro, this combination was synergistic, stopped cell cycle, inhibited cell proliferation and increased apoptosis. In addition, this combination was tested with success, under a metronomic chemotherapy, for a girl suffering from a multifocal PA and refractory to conventional treatment. This new strategy of treatment appears promising for this type of tumor because it is less toxic than conventional chemotherapy and not too expensive. In the second part, this manuscript describes the histo-molecular study of several retrospective series of glial and glioneuronal pediatric tumors conducted to improve their characterization and their diagnosis. We confirmed the presence of the fusion gene KIAA1549: BRAF in PA as well as the pejorative nature of the hypothalamic-chiasmatic topography, pilomyxoïde histology and the age at diagnosis less than 36 months. We also showed no molecular difference between cortical grade II gliomas associated with chronic epilepsy and the DNT group. Finally, we showed that DNT, GG and PXA share BRAFV600E mutation and expression of CD34. These studies confirm the major implication of the MAPKinase altered pathway in tumorigenesis of glial and glioneuronal pediatric tumors, constituting a promising therapeutic target.