Ce travail porte sur des approches translationnelles dans les synucléinopathies notamment l’atrophie multisystématisée (AMS). Au-delà de leur rôle dans la régulation du glucose, l’insulin et l’insulin like growth factor-1 (IGF-1) ont des propriétés neurotrophiques. Des études ont montrées que la signalisation de l’insuline/IGF-1 est altérée dans la maladie d'Alzheimer et des données suggèrent l’altération de l’insuline/IGF-1 dans la maladie de Parkinson (MP) et l’AMS. Nous avons mis en évidence une résistance à l’insuline dans les neurones des patients MP et AMS ainsi que dans les oligodendrocytes chez les patients AMS.Mon travail a également consisté à cibler la troncation de l’α-synuclein (α-syn) comme cible thérapeutique. Nous avons démontré dans un modèle murin d’AMS que la diminution de l’α-syn tronquée permettait de réduire l’agrégation d’α-syn et la dégénérescence des neurones dopaminergiques.Enfin, nous avons étudié l’implication dans l’AMS des métalloprotéinases matricielles (MMP), des enzymes impliquées dans remodelage de la matrice, la démyélinisation, la troncation de l’α-syn et la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. Ce travail nous a permis de montrer une augmentation de l’expression et de l’activité de MMPs chez les patients AMS. Nous avons également montré que les cellules gliales sont la source de cette augmentation et que la MMP-2 est retrouvée dans les agrégats des patients AMS.Nous montrons ici de caractéristiques distinctes de l’AMS comme des altérations qui se produisent dans les oligodendrocytes. Nous présentons aussi VX-765 comme un candidat prometteur pour ralentir la progression de la pathologie dans un contexte de synucléinopathie. / This work focused on translational approaches in synucleinopathies and more specifically in multiple system atrophy (MSA). Beyond their role in glucose homeostasis, insulin/IGF-1 are neurotrophic factors in the brain. Studies have shown altered insulin/IGF-1 signalling in Alzheimer’s disease and data suggest impaired insulin signaling/IGF-1 in Parkinson's disease (PD) and MSA. The aim of my work was to characterize insulin/IGF-1 signalling in MSA and PD brain tissue. Both groups showed neuronal insulin resistance. Oligodendrocytes in MSA patients were also insulin resistant.In line with the translational approach, we also targeted α-synuclein (α-syn) truncation pharmacologically in MSA transgenic mice, which led to reduced α-syn aggregation and the protection of dopaminergic neurons.We also assessed the activity and distribution of matrix metalloproteinases (MMPs) in the brain of MSA patients compared to healthy controls. MMPs are involved in the remodelling of the extracellular matrix, demyelination, α-syn truncation and blood brain barrier permeability. We showed altered expression and activity of MMPs in two distinct structures in MSA brains. We were also able to show that glial cells were the source of increased MMPs and show a unique expression of MMPs in α-syn aggregates of MSA patients compared to PD, evidence that might hint at a mechanism that is differently altered between PD and MSA.We here show distinct pathological features of MSA such as key alterations occurring in oligodendrocytes, further supporting MSA as a primary oligodendrogliopathy. We also present VX-765 as a candidate drug for disease modification in synucleinopathies.

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Le rôle que pourrait jouer l’interaction des systèmes cholinergiques (ACh) et dopaminergiques (DA) semble crucial dans la physiopathologie de certaines maladies neurodégénératives, en particulier dans la démence à corps de Lewy (DCL). Ce travail de thèse se propose de valider un protocole d’imagerie moléculaire en tomographie d’émission monophotonique, consistant en un marquage de l’ACh et de la DA chez un même individu, afin de pouvoir étudier in vivo les interactions ACh/DA.Après avoir mis au point chez des sujets âgés et des patients atteints de maladie d’Alzheimer une méthode d’imagerie cérébrale quantitative des neurones ACh utilisant un radioligand sélectif du transporteur vésiculaire de l’ACh, le [123I]-IBVM, et basée sur une modélisation pharmacocinétique, nous avons montré le potentiel de cette méthode à mettre en évidence une atteinte différentielle des circuits ACh dans la Paralysie Supranucléaire Progressive et l’Atrophie Multisystématisée. Dans la dernière partie de ce travail de thèse, nous avons pour la première fois réalisé un double marquage des systèmes ACh et DA dans la DCL, en utilisant, en plus du [123I]-IBVM, un radioligand sélectif du transporteur de la dopamine et validé en routine clinique, le [123I]-FP-CIT. En parallèle, une étude comportementale évaluant la présence d’hallucinations, de fluctuations cognitives, d’altérations des rythmes circadiens ainsi qu’un bilan des performances neuropsychologiques, ont été menés. Cette étude est actuellement en cours de réalisation. Les tous premiers résultats montrent l’existence de liens cohérents entre les données d’imagerie moléculaire et les données cliniques. / The question of how acetylcholine (ACh) and dopamine (DA) could be involved together in the pathophysiology of some neurodegenerative disorders is essential, particularly in dementia with Lewy bodies (DLB). The present study aims at assessing an in vivo molecular imaging method of both ACh and DA brain systems using single photon emission computed tomography. In the first part of the present study, a method based on pharmacokinetic analysis making it possible to quantify ACh neurons in vivo, using [123I]-IBVM, a specific radioligand of vesicular acetylcholine transporter, was developed and validated in healthy subjects and Alzheimer’s disease patients. Then, we showed the ability of our method to demonstrate a differential alteration of ACh pathways in Progressive Supranuclear Palsy and Multiple System Atrophy patients. In the last part of this study, we imaged for the first time both ACh and DA systems in DLB patients, using not only [123I]-IBVM, but also [123I]-FP-CIT, a specific radioligand of dopamine transporter. Concomitantly, a behavioral exploration of hallucinations, fluctuating cognition and disturbances of circadian rhythms was achieved in these patients, as well as a neuropsychological examination. This study is currently in progress. The first results show consistent links between imaging and clinical data.