Cystic Fibrosis (CF) is a life threatening autosomal recessive disorder caused by a mutation in the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) gene, leading to irregular secretions and inflammation in tubular organs. Disease manifestations of CF are heterogeneous in severity and can be present in the sinopulmonary, hepatic, gastrointestinal, and genitourinary tract. Since the 1960’s, physicians and scientists have described a less severe form of CF known as atypical CF, usually seen in adults. Patients with atypical CF tend to have one severe CF mutation on one chromosome, and one less common, mild CF mutation on their other chromosome; or have one severe mutation on one chromosome and an abnormal number of trinucleotide repeats in the CFTR gene on their other chromosome. Today, of the approximately 1000 patients diagnosed with CF per year in the United States, roughly 10% are diagnosed with the atypical presentation of the disease as adults. Patients suffering from atypical CF typically have only one organ system that is dysfunctional, and their clinical symptoms may be less severe than those of a classical case where there are two severe CF mutations. Common symptoms include idiopathic bronchiectasis, chronic sinusitis, congenital bilateral absence of the vas deferens (CBAVD), and idiopathic pancreatitis. Unlike patients suffering from the classical presentation of the disease, most are pancreatic sufficient – however the possibility of pancreatic insufficiency still exists. Patients with atypical CF represent a diagnostic challenge for physicians due to the mild, slowly progressing array of clinical symptoms, the general lack of knowledge about atypical CF, and the general association of CF as a childhood disease. Increasing physician awareness of the adult population with CF is a paramount in improving the diagnosis, care and treatment of patients with atypical CF. Missed diagnoses can result in hospital admissions and morbidity that may have been avoidable. The goal of this thesis is to describe the causes of CF, the common symptoms seen in both CF and atypical CF, the proper diagnosis of atypical CF, and to identify the therapies, both current and in development, used to treat atypical CF.

O teste da diferença de potencial nasal (DPN) é um exame que mede a diferença bioelétrica através do epitélio nasal, a qual resulta do transporte iônico transepitelial dos íons sódio (Na+), pelo canal ENaC (Epitelial Na+ Channel), e cloro (Cl-), pelo canal CFTR(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). DPN tem sido utilizada como teste de auxilio diagnóstico em doenças associadas à disfunção do CFTR, como a Fibrose Cística (FC). FC é uma doença genética autossômica recessiva causada por mutações que afetam o funcionamento do canal CFTR (e secundariamente do ENaC) e levam a manifestações em diversos órgãos. Normalmente a dosagem de cloro no suor acima de 60 mEq/L ou a identificação de mutações nos dois alelos confirmam diagnóstico de FC. Porém, existem casos atípicos com exames considerados inconclusivos onde as características eletrofisiológicas decorrentes da disfunção do CFTR devem ser demonstradas para estabelecimento do diagnóstico. A identificação correta destes casos é importante para instituição do tratamento adequado e definição do prognóstico. O objetivo principal deste trabalho foi padronizar a técnica da DPN para sua futura aplicação como ferramenta diagnóstica através da determinação dos seus valores de referência, de sensibilidade, de especificidade e de concordância entre os resultados das duas narinas. Secundariamente, objetivamos analisar as relações entre a presença de função residual do CFTRe a concentração de cloro no suor, fenótipo pancreático, presença de Pseudomonas aeruginosa, função pulmonar e genótipo na amostra de pacientes comFC. Foi realizado um estudo transversal com realização da DPN em um grupo de pacientes com FC (n=29, idade:15±6 anos) e dois grupos controle: não=FC (n=19, idade: 15 ± 10 anos) e sadios (n=19, idade: 17 ± 8 anos). Os resultados demonstraram que os valores da DPN são significativamente diferentes no grupo FC (FC: DPNmax: -34 ± 9mV, Δamil: -20 ± 9mV, ΔCl: 4 ± 5mV, Δamilo-iso: -19 ± 9 mV e indiceDPN: 0.85 ± 0.23; não-FC:DPNmax: -14 ± 5mV, Δamil: -6 ± 3mV, ΔCl: 17 ± 9mV, Δamilo-iso: -1 ± 4 mV e indiceDPN: 0.11 ± 0.11) e sadios: DPNmax: -15 ± 4mV, Δamil: -6 ± 3mV, ΔCl: 11 ± 7mV, Δamilo-iso: -2 ± 4 mV e indiceDPN: 0.20±0.14),com sensibilidade e especificidade de 95-96% e concordância de resultado entre as duas narinas maior para a DPNmax (r=0,934). A função residual da CFTR não mostrou relação com nenhum dos parâmetros fenotípicos avaliados. Somente mostrou relação com a gravidade do genótipo. Entretanto, foi observada relação entre os parâmetros que avaliam a hiperfunção do ENaC existente na FC e o fenótipo. Concluímos com este trabalho que foi possível reproduzir e padronizar esta técnica da DPN e demonstrar que o fenótipo da FC está mais relacionado à alteração do transporte do íon sódio através do ENaC do que à presença de função residual da CFTR. / Nasal potential difference test (NPD) is a test that measures the bioelectrical difference across the nasal epithelium, which results from transepithelial ion transport of sodium (Na+), by ENaC channels (Epitelial Na+ Channel) and chloride (Cl-), by CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator).NPD has been used as a diagnostic tool in CFTR related disorders, such as Cystic Fibrosis (CF). CF is an autosomal recessive genetic disease caused by mutations that affect the function of the CFTR channel (andsecondarily of the EnaC)and lead to manifestations in various organs. Normally sweat chloride concentration > 60 mEq / L and identification of two CFTR mutations confirm the CF diagnosis. However there are atypical cases with inconclusive sweat chloride or genetic where the electrophysiological characteristics induced by CFTR dysfunction has to be demonstrated for diagnosis. The correct identification of these cases is important for institution of appropriate treatment and definition of prognosis. The objective of this study was to standardize the NPD for its future application as a diagnostic tool through the determination of reference values, sensibility and specificity and agreement of the results between both examined nostrils. Secondarily, we analyzed the relations between residual CFTR function and sweat chloride concentration, pancreatic phenotype, Pseudomonas aeruginosa positivity, pulmonary function and genotype in the sample of CF patients. It was a transversal study where the NPD was measured in a group of CF patients (n = 29, age: 15 ± 6 years) and two control groups: non-CF (n = 19, age: 15 ± 10 years) and healthy (n = 19, age: 17 ± 8 years). The results showed that NPD was significantly different in CF (NPDmax: -34 ± 9mV, Δamil: -20 ± 9mV, ΔCl: 4 ± 5mV, Δamilo-iso: -19 ± 9 mV e NPDindex: 0.85 ± 0.23; non-CF: NPDmax: -14 ± 5mV, Δamil: -6 ± 3mV, ΔCl: 17 ± 9mV, Δamilo-iso: -1 ± 4 mV and NPDindex: 0.11 ± 0.11) and healthy: NPDmax: -15 ± 4mV, Δamil: -6 ± 3mV, ΔCl: 11 ± 7mV, Δamilo-iso: -2 ± 4 mV and NPDindex: 0.20±0.14) with sensibility and specificity of 95-96% and agreement between both nostrils greater for NPDmax (r=0.934). The residual CFTR function did not show relation with all phenotypic parameters evaluated. It just showed relation with genotype severity. Indeed it was observed a relation between the parameters that assess the ENaC hyperfunction that occurs in CF and the phenotype. We concluded with this study that was possible to reproduce and to standardize the NPD and to demonstrate that the phenotype is more related to sodium transport alterations through ENaC than to the presence of residual CFTR function.

O teste da diferença de potencial nasal (DPN) é um exame que mede a diferença bioelétrica através do epitélio nasal, a qual resulta do transporte iônico transepitelial dos íons sódio (Na+), pelo canal ENaC (Epitelial Na+ Channel), e cloro (Cl-), pelo canal CFTR(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). DPN tem sido utilizada como teste de auxilio diagnóstico em doenças associadas à disfunção do CFTR, como a Fibrose Cística (FC). FC é uma doença genética autossômica recessiva causada por mutações que afetam o funcionamento do canal CFTR (e secundariamente do ENaC) e levam a manifestações em diversos órgãos. Normalmente a dosagem de cloro no suor acima de 60 mEq/L ou a identificação de mutações nos dois alelos confirmam diagnóstico de FC. Porém, existem casos atípicos com exames considerados inconclusivos onde as características eletrofisiológicas decorrentes da disfunção do CFTR devem ser demonstradas para estabelecimento do diagnóstico. A identificação correta destes casos é importante para instituição do tratamento adequado e definição do prognóstico. O objetivo principal deste trabalho foi padronizar a técnica da DPN para sua futura aplicação como ferramenta diagnóstica através da determinação dos seus valores de referência, de sensibilidade, de especificidade e de concordância entre os resultados das duas narinas. Secundariamente, objetivamos analisar as relações entre a presença de função residual do CFTRe a concentração de cloro no suor, fenótipo pancreático, presença de Pseudomonas aeruginosa, função pulmonar e genótipo na amostra de pacientes comFC. Foi realizado um estudo transversal com realização da DPN em um grupo de pacientes com FC (n=29, idade:15±6 anos) e dois grupos controle: não=FC (n=19, idade: 15 ± 10 anos) e sadios (n=19, idade: 17 ± 8 anos). Os resultados demonstraram que os valores da DPN são significativamente diferentes no grupo FC (FC: DPNmax: -34 ± 9mV, Δamil: -20 ± 9mV, ΔCl: 4 ± 5mV, Δamilo-iso: -19 ± 9 mV e indiceDPN: 0.85 ± 0.23; não-FC:DPNmax: -14 ± 5mV, Δamil: -6 ± 3mV, ΔCl: 17 ± 9mV, Δamilo-iso: -1 ± 4 mV e indiceDPN: 0.11 ± 0.11) e sadios: DPNmax: -15 ± 4mV, Δamil: -6 ± 3mV, ΔCl: 11 ± 7mV, Δamilo-iso: -2 ± 4 mV e indiceDPN: 0.20±0.14),com sensibilidade e especificidade de 95-96% e concordância de resultado entre as duas narinas maior para a DPNmax (r=0,934). A função residual da CFTR não mostrou relação com nenhum dos parâmetros fenotípicos avaliados. Somente mostrou relação com a gravidade do genótipo. Entretanto, foi observada relação entre os parâmetros que avaliam a hiperfunção do ENaC existente na FC e o fenótipo. Concluímos com este trabalho que foi possível reproduzir e padronizar esta técnica da DPN e demonstrar que o fenótipo da FC está mais relacionado à alteração do transporte do íon sódio através do ENaC do que à presença de função residual da CFTR. / Nasal potential difference test (NPD) is a test that measures the bioelectrical difference across the nasal epithelium, which results from transepithelial ion transport of sodium (Na+), by ENaC channels (Epitelial Na+ Channel) and chloride (Cl-), by CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator).NPD has been used as a diagnostic tool in CFTR related disorders, such as Cystic Fibrosis (CF). CF is an autosomal recessive genetic disease caused by mutations that affect the function of the CFTR channel (andsecondarily of the EnaC)and lead to manifestations in various organs. Normally sweat chloride concentration > 60 mEq / L and identification of two CFTR mutations confirm the CF diagnosis. However there are atypical cases with inconclusive sweat chloride or genetic where the electrophysiological characteristics induced by CFTR dysfunction has to be demonstrated for diagnosis. The correct identification of these cases is important for institution of appropriate treatment and definition of prognosis. The objective of this study was to standardize the NPD for its future application as a diagnostic tool through the determination of reference values, sensibility and specificity and agreement of the results between both examined nostrils. Secondarily, we analyzed the relations between residual CFTR function and sweat chloride concentration, pancreatic phenotype, Pseudomonas aeruginosa positivity, pulmonary function and genotype in the sample of CF patients. It was a transversal study where the NPD was measured in a group of CF patients (n = 29, age: 15 ± 6 years) and two control groups: non-CF (n = 19, age: 15 ± 10 years) and healthy (n = 19, age: 17 ± 8 years). The results showed that NPD was significantly different in CF (NPDmax: -34 ± 9mV, Δamil: -20 ± 9mV, ΔCl: 4 ± 5mV, Δamilo-iso: -19 ± 9 mV e NPDindex: 0.85 ± 0.23; non-CF: NPDmax: -14 ± 5mV, Δamil: -6 ± 3mV, ΔCl: 17 ± 9mV, Δamilo-iso: -1 ± 4 mV and NPDindex: 0.11 ± 0.11) and healthy: NPDmax: -15 ± 4mV, Δamil: -6 ± 3mV, ΔCl: 11 ± 7mV, Δamilo-iso: -2 ± 4 mV and NPDindex: 0.20±0.14) with sensibility and specificity of 95-96% and agreement between both nostrils greater for NPDmax (r=0.934). The residual CFTR function did not show relation with all phenotypic parameters evaluated. It just showed relation with genotype severity. Indeed it was observed a relation between the parameters that assess the ENaC hyperfunction that occurs in CF and the phenotype. We concluded with this study that was possible to reproduce and to standardize the NPD and to demonstrate that the phenotype is more related to sodium transport alterations through ENaC than to the presence of residual CFTR function.

O teste da diferença de potencial nasal (DPN) é um exame que mede a diferença bioelétrica através do epitélio nasal, a qual resulta do transporte iônico transepitelial dos íons sódio (Na+), pelo canal ENaC (Epitelial Na+ Channel), e cloro (Cl-), pelo canal CFTR(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). DPN tem sido utilizada como teste de auxilio diagnóstico em doenças associadas à disfunção do CFTR, como a Fibrose Cística (FC). FC é uma doença genética autossômica recessiva causada por mutações que afetam o funcionamento do canal CFTR (e secundariamente do ENaC) e levam a manifestações em diversos órgãos. Normalmente a dosagem de cloro no suor acima de 60 mEq/L ou a identificação de mutações nos dois alelos confirmam diagnóstico de FC. Porém, existem casos atípicos com exames considerados inconclusivos onde as características eletrofisiológicas decorrentes da disfunção do CFTR devem ser demonstradas para estabelecimento do diagnóstico. A identificação correta destes casos é importante para instituição do tratamento adequado e definição do prognóstico. O objetivo principal deste trabalho foi padronizar a técnica da DPN para sua futura aplicação como ferramenta diagnóstica através da determinação dos seus valores de referência, de sensibilidade, de especificidade e de concordância entre os resultados das duas narinas. Secundariamente, objetivamos analisar as relações entre a presença de função residual do CFTRe a concentração de cloro no suor, fenótipo pancreático, presença de Pseudomonas aeruginosa, função pulmonar e genótipo na amostra de pacientes comFC. Foi realizado um estudo transversal com realização da DPN em um grupo de pacientes com FC (n=29, idade:15±6 anos) e dois grupos controle: não=FC (n=19, idade: 15 ± 10 anos) e sadios (n=19, idade: 17 ± 8 anos). Os resultados demonstraram que os valores da DPN são significativamente diferentes no grupo FC (FC: DPNmax: -34 ± 9mV, Δamil: -20 ± 9mV, ΔCl: 4 ± 5mV, Δamilo-iso: -19 ± 9 mV e indiceDPN: 0.85 ± 0.23; não-FC:DPNmax: -14 ± 5mV, Δamil: -6 ± 3mV, ΔCl: 17 ± 9mV, Δamilo-iso: -1 ± 4 mV e indiceDPN: 0.11 ± 0.11) e sadios: DPNmax: -15 ± 4mV, Δamil: -6 ± 3mV, ΔCl: 11 ± 7mV, Δamilo-iso: -2 ± 4 mV e indiceDPN: 0.20±0.14),com sensibilidade e especificidade de 95-96% e concordância de resultado entre as duas narinas maior para a DPNmax (r=0,934). A função residual da CFTR não mostrou relação com nenhum dos parâmetros fenotípicos avaliados. Somente mostrou relação com a gravidade do genótipo. Entretanto, foi observada relação entre os parâmetros que avaliam a hiperfunção do ENaC existente na FC e o fenótipo. Concluímos com este trabalho que foi possível reproduzir e padronizar esta técnica da DPN e demonstrar que o fenótipo da FC está mais relacionado à alteração do transporte do íon sódio através do ENaC do que à presença de função residual da CFTR. / Nasal potential difference test (NPD) is a test that measures the bioelectrical difference across the nasal epithelium, which results from transepithelial ion transport of sodium (Na+), by ENaC channels (Epitelial Na+ Channel) and chloride (Cl-), by CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator).NPD has been used as a diagnostic tool in CFTR related disorders, such as Cystic Fibrosis (CF). CF is an autosomal recessive genetic disease caused by mutations that affect the function of the CFTR channel (andsecondarily of the EnaC)and lead to manifestations in various organs. Normally sweat chloride concentration > 60 mEq / L and identification of two CFTR mutations confirm the CF diagnosis. However there are atypical cases with inconclusive sweat chloride or genetic where the electrophysiological characteristics induced by CFTR dysfunction has to be demonstrated for diagnosis. The correct identification of these cases is important for institution of appropriate treatment and definition of prognosis. The objective of this study was to standardize the NPD for its future application as a diagnostic tool through the determination of reference values, sensibility and specificity and agreement of the results between both examined nostrils. Secondarily, we analyzed the relations between residual CFTR function and sweat chloride concentration, pancreatic phenotype, Pseudomonas aeruginosa positivity, pulmonary function and genotype in the sample of CF patients. It was a transversal study where the NPD was measured in a group of CF patients (n = 29, age: 15 ± 6 years) and two control groups: non-CF (n = 19, age: 15 ± 10 years) and healthy (n = 19, age: 17 ± 8 years). The results showed that NPD was significantly different in CF (NPDmax: -34 ± 9mV, Δamil: -20 ± 9mV, ΔCl: 4 ± 5mV, Δamilo-iso: -19 ± 9 mV e NPDindex: 0.85 ± 0.23; non-CF: NPDmax: -14 ± 5mV, Δamil: -6 ± 3mV, ΔCl: 17 ± 9mV, Δamilo-iso: -1 ± 4 mV and NPDindex: 0.11 ± 0.11) and healthy: NPDmax: -15 ± 4mV, Δamil: -6 ± 3mV, ΔCl: 11 ± 7mV, Δamilo-iso: -2 ± 4 mV and NPDindex: 0.20±0.14) with sensibility and specificity of 95-96% and agreement between both nostrils greater for NPDmax (r=0.934). The residual CFTR function did not show relation with all phenotypic parameters evaluated. It just showed relation with genotype severity. Indeed it was observed a relation between the parameters that assess the ENaC hyperfunction that occurs in CF and the phenotype. We concluded with this study that was possible to reproduce and to standardize the NPD and to demonstrate that the phenotype is more related to sodium transport alterations through ENaC than to the presence of residual CFTR function.