Doctorat en philosophie et lettres / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L'objectif de cette thèse de doctorat a été la mise au point de nouvelles méthodologies de synthèse asymétrique, par utilisation de la catalyse homogène, de systèmes hétérocycliques azotés à 5, 6 ou 7 chainons fusionnés ou non avec une unité benzénique. Dans un premier temps, notre travail s'est concentré sur l'étude d'une nouvelle technique d'assemblage asymétrique d'amines cycliques substituées en position 2. Deux approches complémentaires ont alors été envisagées : la première s'est appuyée sur une réaction d'hydrogénation énantiosélective d'énamides et d'ènecarbamates au moyen de catalyseurs chiraux, la seconde a reposé sur le même principe et a consisté en une réaction d'hydrogénation diastéréosélective d'énehydrazides intégrant une copule chirale de type (S)-MéthylProlinol (SMP). La validité de cette méthode a été démontrée par la synthèse totale de la (S)-anabasine.Par la suite, nos efforts se sont concentrés sur l'élaboration d'une nouvelle voie de synthèse stéréosélective d'isoindolinones substituées en position 3 par une chaine acétamide qui s'appuie, en étape clé, sur une réaction d'aza-Michael intramoléculaire asymétrique organocatalysée par des sels de cinchonium. Afin d'améliorer la stéréosélectivité de cette réaction, l'association d'un auxiliaire chiral avec un organocatalyseur a également été étudiée avec comme objectif final, la synthèse totale de la (S)-pazinaclone. / The aim of this Ph.D thesis was the development of new asymmetric synthesis methodologies, by use of homogeneous catalysis, of nitrogenous heterocyclic systems with 5,6 or 7 carbons merged or not with a benzene unit. In a first time, our work focused on study of a new asymmetric strategy to obtain 2-substituted cyclic amines. Two complementary approaches were considered : the first focused on enantioselective hydrogenation reaction of enamides and enecarbamates by means of chiral catalyst, the second rested on the same principle and consisted to diastereoselective hydrogenation reaction of enehydrazides having chiral auxiliary like (S)-MethylProlinol (SMP). The validity of this method was demonstrated by total synthesis of (S)-anabasine. Subsequently, we concentrated our efforts on the elaboration of a new stereoselective synthetic pathway of 3-(N,N-disubstituted)acetamido isoindolinones with an organocatalysed asymmetric intramolecular aza-Michael reaction as key step by means of cinchoninium salts. To improve the stereoselectivity of this reaction, the association between a chiral auxiliary and an organocatalyst was also studied with in a final aim, the total synthesis of (S)-pazinaclone.

Cette thèse se focalise sur les différentes théories qui traitent de la genèse des partis politiques. Elle consiste, dans un premier temps, à faire un inventaire de ces théories pour ensuite les appliquer aux principaux partis sunnites islamistes du Pakistan - la Jamaat-i-Islami (JI), la Jamiat Ulema-e-Islam (JUI), la Jamiat Ulema-e-Pakistan (JUP) et la Markazi Jamiat ahl-e-Hadith (MJAH). À travers cet exercice inédit, il s’agit d’évaluer la pertinence ou non de ces théories à expliquer la formation des partis confessionnels pakistanais. / Doctorat en Sciences politiques et sociales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Au cours de l’infection par le VIH, les réservoirs viraux s’établissent précocement, et représentent un problème majeur quant à leurs éradications. Comprendre les bases de cette dissémination virale, en particulier dans les tissus profonds comme la rate difficilement analysable chez l’Homme, et au cours de la phase précoce de l’infection, représente un enjeu de santé publique. Notre hypothèse de travail a été d’étudier une sous-population de lymphocytes T CD4 (Tfh, T follicular helper cells) qui joue un rôle essentiel dans l’établissement de la réponse humorale, et qui est prépondérante dans la rate. Mes résultats montrent chez le macaque Rhésus infecté par le virus de l’immunodéficience simienne (SIV) que durant la phase de primo-infection les cellules Tfh de la rate sont une cible du virus. Cette infection précoce de ces cellules pourrait donc contribuer à la dissémination de l’infection et rendre compte de l’absence de réponse humorale efficace contre ce virus. / During HIV infection, viral reservoirs are established early, and represent a major problem regarding their eradication. Understanding the basis of viral dissemination, particularly in deep tissues such as the spleen, which is difficult to analyze in Human, particularly during the early phase of infection, is a challenge for public health. Our hypothesis was to determine the contribution of a subset of CD4 T cells namely Tfh (T follicular helper cells) that play a major role in the establishment of humoral response and which is preponderant in the spleen. My results showed in rhesus macaques infected with simian immunodeficiency virus (SIV) that during the acute phase of infection, splenic Tfh cells are a target of the virus. This early infection of these cells could therefore contribute to the spread of infection and account for the lack of effective antibody response against the virus.

Depuis sa découverte, le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) a causé la mort de 33 millions de personnes, et 36,7 millions sont actuellement infectées. Malgré l’existence des thérapies antirétrovirales, celles-ci ne conduisent pas à d’éradiquer le virus. En outre, il n’existe pas de vaccin. Les lymphocytes B, dont la fonction est de produire les anticorps sont dysfonctionnels au cours du VIH-1. Or la majorité des stratégies vaccinales se basent sur la production d’anticorps dépendante des cellules T CD4. Ainsi, la première partie de mon doctorat a été consacré à la compréhension de l’impact du VIH-1 sur les cellules T CD4 folliculaires auxiliaires (Tfh) essentielles à l’activation des lymphocytes B et à la production d’anticorps spécifiques, dans la rate l’organe majeur de la réponse des lymphocytes B. Dans la deuxième partie, j’ai analysé les cellules T CD4 mémoires, Tfh et les lymphocytes B dans les ganglions mésentériques: un site inducteur de la réponse immunitaire intestinale, qui alimente la lamina propria (site effecteur) de la muqueuse intestinale en cellules mémoires. Étant donné l’impossibilité d’étudier ces organes profonds en particulier en phase aiguë chez l’homme, j’ai utilisé le modèle du macaque rhésus infecté par le virus de l’immunodéficience simienne (VIS). Les résultats de ces études montrent que l’évolution vers le SIDA est associée à une déplétion précoce des cellules Tfh et T CD4 mémoires dans la rate et les ganglions mésentériques. Concomitant à cela, je rapporte une déplétion des lymphocytes B mémoires dans la rate et un faible titre d’IgG anti-VIS dans le sérum. En plus, les cellules Tfh commutent leur phénotype d'effecteur mémoire vers celui de centrale mémoire associé à l’expriment de CD127 (récepteur de l’IL-7) et de T-bet (marqueur de cellules Th1). De plus, je montre que la déstructuration des organes lymphoïdes secondaires, ainsi que les cytokines environnementales comme l’IL-7 ou l’IL-27 peuvent contribuer au dysfonctionnement des cellules Tfh puisque ces dernières induisant les facteurs de transcription inhibiteurs des cellules Tfh tels que T-bet, Foxo1, Stat5 et KLF2. En conclusion, mes résultats permettent de mieux comprendre que le dysfonctionnement des lymphocytes B et l’immunodéficience dans la muqueuse intestinale sont associés à la déplétion soudaine des lymphocytes T CD4 mémoires et Tfh dans la rate et les ganglions mésentériques. Par conséquent, prévenir la perte de ces cellules pourrait être une approche thérapeutique et vaccinale prometteuse pour la neutralisation du virus et pour une meilleure immunité intestinale, afin d’empêcher la translocation bactérienne. / Since its discovery, HIV-1 has caused the death of 35 million people, and 36.9 million are living infected. Although researches have led to the development of antiretroviral therapies, which not only improve life expectation but also life quality of infected individuals, these therapies are not capable of eradicating the virus, and unfortunately there is no vaccine. The pathogenesis of HIV-1 is linked to a dysfunction of CD4 T cells that favors progression to AIDS. Therefore, given that most vaccines are based on T cell-dependent antibody production, the first part of my PhD research is devoted to understanding the impact of HIV-1 on CD4 T Follicular helper (Tfh) cells, which are essential for B cell activation and the production of specific antibodies. These cells are particularly crucial in the spleen, which is the major organ for B cell response. In the second part, I have analyzed the dynamics of memory CD4 T, Tfh and of B cells in mesenteric lymph nodes: an inductive site of the immune response that provides memory cells to the lamina propria (effector site) of the intestinal mucosa. Given the difficulties to study these deep organs, particularly during the acute phase in humans, I have used rhesus macaques infected with the simian immunodeficiency virus (SIV) to study the dynamics of Tfh cells. My results show an early depletion of splenic Tfh cells during the acute phase; a depletion that persists during the chronic phase within macaques in which the infection rapidly progresses to AIDS. Concomitantly, we report a depletion of memory B cells and low titers of anti-SIV IgG titers in these macaques. Furthermore, I observed a massive depletion of memory CD4 T, Tfh and B cells in mesenteric lymph nodes, as well as a phenotypic change of Tfh cells that become central memory cells associated with the upregulation of the expression of CD127 (IL-7 receptor). My results also show that environmental cytokines such as IL-7 and IL-27 contribute to their dysfunction as support the expression of transcription factors that inhibit Tfh cells such as T-bet, Foxo1 and Stat5. In conclusion, my results provide a better understanding of B cell dysfunction related to the early loss of the Tfh cells during HIV/SIV infection. Moreover, I hypothesize that the loss of immunity in the intestinal mucosa is due to the sudden depletion of memory CD4 T, Tfh and B cells in the mesenteric lymph nodes. Therefore, maintaining Tfh and memory CD4 T cells during the early phase of infection could be a promising therapeutic and vaccine approach for neutralizing HIV/SIV, as well as preventing bacterial translocation.

Les cellules dendritiques (CDs) sont connues comme étant les cellules sentinelles du système immunitaire. En effet, par leur capacité à capturer et à présenter les antigènes du soi ou étrangers, elles ont la propriété de moduler la réponse immunitaire innée et acquise. Toutefois, elles sont aussi connues pour libérer des vésicules dans le milieu extra cellulaire, dont entre autres les exosomes. Les exosomes sont des microvésicules de 30 - 100 nm jouant un rôle important au sein de l'intercommunication cellulaire. L'état d'activation des CDs influence drastiquement la composition et le rôle des exosomes. D'après des résultats préliminaires obtenus au sein du laboratoire, nous avons observé que les CDs ainsi que les lymphocytes T CD4⁺ (LTCD4) mis en contact avec le virus de l'immunodéficience humaine 1 (VIH-1) pouvaient libérer de plus grandes quantités d'exosomes. De plus, une préparation virale dépourvue en exosomes augmente la viabilité des LTCD4. Enfin, une analyse protéomique d'échantillons purifiés d'exosomes sur gradient d'optiprep a révélé un contenu enrichi en protéines jouant un rôle important dans la survie cellulaire : telle que, les protéines Death-Associated-Protein 3 (DAP3) et Apoptotic peptidase activating factor 1 (APAF-1). Ces deux protéines sont connues pour participer à la voie d'activation des caspases entraînant l'apoptose. De ce fait, la présence de ces protéines dans les exosomes pourrait contribuer à l'élimination des LTCD4. En utilisant l'immunobuvardage nous avons mis en place le protocole et confirmé les résultats de l'analyse protéomique dans les cellules HEK-293T. Cependant, seulement la protéine DAP3 est détectée dans les exosomes isolés à partir de CDs mises en contact avec du virus atténué. De plus, il s'avère qu'une infection productive est nécessaire pour déceler la protéine. Finalement, en utilisant des ARN antisens anti-DAP3, nous avons favorisé la diminution de l'expression de la protéine DAP3. Ainsi, nous pouvons moduler l'expression de la protéine dans les CDs afin de vérifier éventuellement son impact sur la viabilité des LTCD4. En conclusion, tous les outils sont mis en place afin d'assurer la suite du projet qui pourrait nous permettre de mieux comprendre la depletion des LTCD4 lors de la primo-infection.

Des expériences préliminaires indiquent que le VIH-1 peut réduire la production virale d'une cellule infectée via l'attachement du virus a son récepteur cellulaire, le CD4. Afin de vérifier à un niveau plus moléculaire ces observations, nous avons introduit dans une variété de cellules T CD4+ un gène rapporteur, la luciférase. Ce dernier a été placé sous le contrôle des éléments régulateurs du VIH-1. Nous avons observé que la multimérisation du CD4 induit l'expression des gènes dépendants des éléments régulateurs du VIH-1. Cette multimérisation du récepteur CD4, obtenue par différentes méthodes (anti-CD4, VIH-1 inactifs et défectifs) induirait un signal qui serait médié par la protéine tyrosine kinase p56lck et éventuellement une protéine G. Ces résultats suggèrent que le VIH-1 aurait le potentiel de réguler de façon négative sa propre réplication. Ce phénomène favoriserait sa transmission en empêchant la mort prématurée de son hôte. / Québec Université Laval, Bibliothèque 2018 / Ottawa Bibliothèque nationale du Canada, Direction des acquisitions et des services bibliographiques 19 . --

Les récepteurs de l'immunité innée jouent un rôle important lors de la réponse immunitaire innée, car ils sont la première barrière de reconnaissance d'un pathogène. Les cellules dendritiques ont la capacité de lier des motifs microbiens, un phénomène qui entraîne une cascade de signalisation menant à leur activation et à leur migration jusqu'aux organes lymphoïdes secondaires. Elles activent alors les lymphocytes T CD4+ quiescents. Lors de l'infection par le VIH-1, une forte concentration de produits microbiens se retrouve dans le sang et les tissus périphériques, un phénomène dû à la translocation microbienne et à la présence de co-infections. L'objectif de ce projet de maîtrise a donc été d'étudier la susceptibilité des cellules dendritiques (DC) au VIH-1 suivant la stimulation de différents récepteurs et d'étudier leur capacité à transférer le virus aux lymphocytes T CD4+ quiescents. Les résultats indiquent qu'une stimulation du TLR2 par le Pam3CSK4 et le zymosan augmente le transfert tardif du VIH-1 de tropisme X4. Les résultats démontrent également qu'une stimulation du TLR3 diminue le transfert viral pour les deux tropismes de VIH-1. Le transfert précoce du virus R5 est également augmenté à la suite de l'activation du TLR2.

Le premier chapitre de cette thèse traite de la portée de la cycloaddition-(4+1) intramoléculaire entre un aminocarbène de chrome et un diène neutre. Une étude ayant pour but de mieux comprendre les facteurs influençant la nature du produit final de réaction y est présentée. Finalement, les résultats d’une étude sur le développement d’une version non racémique de cette cycloaddition-(4+1) en utilisant des auxiliaires chiraux sont discutés. Le deuxième chapitre est focalisé sur le développement d’une version non racémique d’une cycloaddition-(4+1) intramoléculaire entre un diène et un dialkoxycarbène en utilisant des auxiliaires chiraux. L’influence de la nature du diène sur le niveau d’induction asymétrique est discutée. Finalement, le niveau d’induction asymétrique amené par un centre chiral présent sur la chaîne carboné reliant le diène au carbène est discuté. Le troisième et dernier chapitre traite de l’utilisation de la méthode présentée au chapitre deux dans le cadre de la synthèse du carotol, un produit naturel de la famille des sesquiterpènes.

Le passif italien offre une variété de choix qui n‟est guère comparable à celle du français.En dehors de la forme canonique essere Vpp, il existe aussi les formes avec venire, andare, finire, rimanere, risultare, restare, stare. L‟objectif de ce travail est de comprendre le fonctionnement de essere, venire, andare, rimanere et restare, auxiliaires formateurs du passif italien, et la fonction de l‟existence d‟une telle diversité dans le cadre du Lexique-Grammaire de Maurice Gross et de la méthodologie de l‟Analyse Matricielle Définitoire (AMD) de Amr H. Ibrahim.L‟étude se développe sur 10 chapitres.La première partie présente l‟état de l‟art sur le passif italien et la description des 5 auxiliaires retenus, d‟après la description traditionnelle des linguistes et des grammairiens.Les chapitres suivants sont consacrés à la description de chaque auxiliaire et à la comparaison de leurs emplois. Le travail se conclut sur la synthèse des différentes caractéristiques des périphrases passives et sur des considérations d‟ordre aspectuo-temporel avec une tentative de systématisation.On constate que les auxiliaires sont rarement commutables et que chacun d'eux induit des restrictions d'ordre morpho-syntaxique et aspectuel différent. / Italian passive form offers a variety of choices that are hardly comparable to those of French. Apart from the canonical form essere and Past Participle, there are also the forms with venire, andare, finire, rimanere, risultare, restare, stare. The objective of this work is to understand the use of essere, venire, andare, rimanere and restare, auxiliaries of the Italian passive form, and the function of the existence of such a diversity within the framework of the Lexicon-Grammar of Maurice Gross and Amr H. Ibrahim's Methodology of Analytical Defining Matrixes (ADM).The study develops through 10 chapters.The first part introduces the state of the art on the Italian passive and the description of the chosen five auxiliaries, according to the traditional description of linguists and grammarians. The following chapters are devoted to the description of each auxiliary and the comparison of their uses.The work concludes with the synthesis of the different characteristics of passive periphrases and considerations of an aspectual-temporal order with an attempt at systematization.The aim of this work is to prove that the said auxiliaries are rarely commutable and that each of them introduces different morpho-syntactic and aspectual restrictions.