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Six alicyclic amides which simulate the steric environment of the amide groupings in vitamin B12 have been prepared and their rates of alkaline hydrolysis compared on the basis of second order apparent rate constants. In addition, vitamin B12b, a simple derivative of vitamin B12, has been prepared and hydrolyzed under the same conditions as for the model compounds. / Science, Faculty of / Chemistry, Department of / Graduate

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Foram estudadas 363 gestantes de primeira consulta, que não faziam uso de medicamentos que continham ferro, ácido fólico, vitamina B12 ou associação destes, na ocasião da coleta do material, em Centros de Saúde do Estado, no Subdistrito de Paz do Butantã, município de São Paulo. A prevalência de anemia (concentração de hemoglobina inferior a 11,6 g/dl) foi de 12,4%. As médias das concentrações de hemoglobina e as prevalências de anemia, segundo o trimestre de gestação, foram respectivamente: 13,47 g/dl e 3,57% no primeiro, 12,47 g/dl e 20,86% no segundo e 12,25 g/dl e 32,14% no terceiro trimestre. Não encontramos diferença. estatisticamente significativa entre as médias das concentrações de hemoglobina e entre as prevalências de anemia nas gestantes primigestas e multigestas. O mesmo aconteceu com as médias e as prevalências das gestantes multigestas com intervalo do último parto até dois anos e maior que dois anos. Na amostra estudada, encontramos maior prevalência de anemia naquelas gestantes que pertenciam às famílias que tinham renda per capita até 0,5 SMPC (salário mínimo per capita). As prevalências de verminose e de ancilostomídeos nas 300 gestantes foram respectivamente: 64,7% e 14,0%. Nas gestantes anêmicas foram respectivamente: 73,7% e 7,9%. Nas gestantes anêmicas, a prevalência de deficiência de ferro foi de 42,2% (concentração de ferro sérico <50 &#181;g/dl) ou 46,7% (saturação da transferrina <15% ou 40,0% (concentração de ferro sérico <50 &#181;g/dl e saturação de transferrina <15%). A prevalência de deficiência de ácido fólico foi 44,4%. A prevalência de deficiência de ferro e ácido fólico foi de 17,8%. Não encontramos deficiência de vitamina B<SUB<12 nas gestantes anêmicas. / Abstract not available

Thesis (PhD)--University of South Australia, 1999

Foram estudadas 363 gestantes de primeira consulta, que não faziam uso de medicamentos que continham ferro, ácido fólico, vitamina B12 ou associação destes, na ocasião da coleta do material, em Centros de Saúde do Estado, no Subdistrito de Paz do Butantã, município de São Paulo. A prevalência de anemia (concentração de hemoglobina inferior a 11,6 g/dl) foi de 12,4%. As médias das concentrações de hemoglobina e as prevalências de anemia, segundo o trimestre de gestação, foram respectivamente: 13,47 g/dl e 3,57% no primeiro, 12,47 g/dl e 20,86% no segundo e 12,25 g/dl e 32,14% no terceiro trimestre. Não encontramos diferença. estatisticamente significativa entre as médias das concentrações de hemoglobina e entre as prevalências de anemia nas gestantes primigestas e multigestas. O mesmo aconteceu com as médias e as prevalências das gestantes multigestas com intervalo do último parto até dois anos e maior que dois anos. Na amostra estudada, encontramos maior prevalência de anemia naquelas gestantes que pertenciam às famílias que tinham renda per capita até 0,5 SMPC (salário mínimo per capita). As prevalências de verminose e de ancilostomídeos nas 300 gestantes foram respectivamente: 64,7% e 14,0%. Nas gestantes anêmicas foram respectivamente: 73,7% e 7,9%. Nas gestantes anêmicas, a prevalência de deficiência de ferro foi de 42,2% (concentração de ferro sérico <50 &#181;g/dl) ou 46,7% (saturação da transferrina <15% ou 40,0% (concentração de ferro sérico <50 &#181;g/dl e saturação de transferrina <15%). A prevalência de deficiência de ácido fólico foi 44,4%. A prevalência de deficiência de ferro e ácido fólico foi de 17,8%. Não encontramos deficiência de vitamina B<SUB<12 nas gestantes anêmicas. / Abstract not available

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Tesis para optar al grado de Doctor en Química / Las enzimas son capaces de acelerar reacciones químicas con una gran selectividad, permitiendo que la vida sea posible como la conocemos. Glutamato mutasa (GM) es una enzima dependiente de adenosilcobalamina (AdoCbl), la cual cataliza la isomerización reversible de glutamato (glm) a metilaspartato (masp). AdoCbl es un cofactor que consiste en un macrociclo ubicado en el plano ecuatorial denominado corrina, el cual tiene como átomo central un Co+3. Este metal está axialmente coordinado por un ligando desoxiadenosina e intramolecularmente por un grupo 5,6-dimetilbenzimidazol. El mecanismo propuesto para la reacción de isomerización comienza con la unión del sustrato al sitio catalítico, la cual induce la ruptura homolítica del enlace cobalto-carbono (Co-C) del cofactor. Como producto de esta disociación homolítica se forma el radical desoxiadenosilo (Ado•) que luego abstrae un hidrógeno desde el sustrato, formando un radical derivado del sustrato y AdoH. Este radical sufre un reordenamiento que da origen al radical relacionado con el producto, el cual reabstrae el hidrógeno desde AdoH, regenerando Ado•. El ciclo catalítico termina con la formación del enlace Co-C. La generación de intermediarios radicalarios altamente reactivos hace que esta reacción sea muy difícil de llevar a cabo sin reacciones secundarias. Es así que la necesidad de una maquinaria catalítica capaz de controlar los caminos de reacción sea indispensable. Una interesante pregunta en química bioinorgánica es cómo luego de la unión del sustrato, el complejo cofactor-enzima es capaz de modificar su estructura electrónica debilitando el enlace Co-C hasta su disociación homolítica. Además, el camino de reacción exacto que conecta el rompimiento del enlace Co-C con el proceso de abstracción del hidrógeno desde el sustrato permanece incierto. Finalmente, el papel exacto que cumple el entorno enzimático en el mecanismo de isomerización está lejos de ser completamente comprendido. La necesidad de una mayor comprensión del mecanismo catalítico de GM, especialmente el proceso de control de la ruptura del enlace Co-C y el mecanismo para controlar la transformación química catalizada por GM son interesantes problemas para ser resueltos por métodos químico computacionales. En este trabajo presentamos un conjunto de modelos químico-cuánticos obtenidos con el propósito de responder a las preguntar presentadas anteriormente. Primero, exploramos la naturaleza del enlace Co-C mediante en estudio comparativo de AdoCbl y un cofactor análogo conocido como MeCbl, ambos en sus formas libres. Segundo, obtuvimos un conjunto de modelos del cofactor unido a GM para explorar las fuerzas involucradas en el proceso de ruptura catalítica del enlace Co-C, junto con la influencia del sustrato en esta. Tercero, con el fin de comprender las fuerzas que manejan el ciclo catalítico, llevamos a cabo el estudio del estado fundamental, intermediarios clave y estados de transición del ciclo catalítico usando modelos del complejo GM-Ado-glm obtenidos a partir de cálculos de estructura electrónica. Los estudios de la disociación del enlace Co-C en complejo con la enzima y del ciclo catalítico fueron enfocados en el efecto del entorno enzimático cercano. La aproximación de cluster fue usando en todos los cálculos que involucraron a GM como parte del modelo. Nuestros principales resultados revelaron que el enlace Co-C es debilitado por el reemplazo de base axial que sufre luego de unirse a la enzima por el par histidina-aspartato. Además existe un efecto electrostático ejercido por el par lisina-glutamato de la enzima que estabiliza al radical Ado•. La presencia de glm tiene un papel importante luego de la formación del radical Ado• ya que permite la formación del radical un radical glm• que es más estable, propagando el ciclo catalítico hacia la formación del producto. Finalmente, nuestros hallazgos revelaron que el entorno enzimático conduce la reacción de isomerización mediante una estabilización diferencial de los intermediarios y estados de transición asociados a la reacción. Además provee de un importante soporte estructural. Los antecedentes entregados en este trabajo permitirán en el futuro el diseño de bio-miméticos capaces de catalizar reacciones químicas extremadamente complejas / Enzymes accelerate chemical reactions with exceptional selectivity making life itself possible. Glutamate Mutase (GM) is an adenosylcobalamin (AdoCbl)-dependent enzyme that catalyzes the reversible isomerization of glutamate (glm) to methylaspartate (masp). The AdoCbl cofactor consists of an equatorial corrin ring, which has a Co+3 as the metal center axially coordinated by a deoxyadenosyl moiety and intramolecularly by a 5,6-dimethylbenzimidazole group. The accepted mechanism for the isomerization reaction begins with substrate binding to the catalytic site, which induces the homolytic cleavage of the cobalt carbon bond (Co-C) of AdoCbl, being this the first catalytic event. This generates an adenosyl radical (Ado•) that subsequently abstracts a hydrogen atom from the substrate, forming a substrate-derived radical and AdoH. The newly formed radical rearranges to a product-related radical, which eventually re-abstracts the hydrogen from AdoH, leading into Ado• regeneration. Finally, the catalytic cycle ends by Co-C bond formation. The generation of highly reactive radical intermediaries makes this reaction very difficult to occur without side reactions. Thus, the need of proper catalytic machinery able to control the reaction pathway is mandatory. An intriguing question in bioinorganic chemistry is how upon substrate binding, the cofactorenzyme complex modifies its electronic structure weakening the Co-C bond strength until its homolytic dissociation. In addition, the exact reaction pathway that connects the Co-C bond breaking with the hydrogen abstraction from the substrate remains uncertain. Finally, the exact role of the enzymatic environment on the isomerization reaction mechanism is far from been completely understood. The need of deeper insights about the GM catalytic reaction, especially the control of the Co- C bond dissociation process and the mechanism to manage the chemical transformation are interesting challenges to be solved by computational chemistry approaches. Here we present a large set of quantum chemical models obtained to answer the questions above presented. First, we explored the nature of the Co-C bond by the comparative study of AdoCbl and an analogous cofactor known as methylcobalamin (MeCbl), both in their free forms. Second, a set of models of AdoCbl in complex with GM were obtained to explore the forces involved in the catalytic Co-C bond dissociation process and the influence of the substrate on it. Third, in order to shed light into the driving forces of the catalytic cycle, we performed the study of models of ground state, key intermediates and transition states of the catalytic cycle using GM-Ado-glm complexes by means of modern electronic structure calculations. In all the calculation involving the GM as part of the model, the cluster approach was used. The studies of the Co-C bond dissociation in complex with the enzyme and the study of the catalytic cycle were focused on the effect of the nearby enzymatic environment. Our main results revealed that the Co-C bond is weakened in part by the axial ligand replacement involving a histidine-aspartate pair, and the electrostatic effect exerted by the lysine-glutamate pair from the enzyme which stabilizes the Ado• radical. After the formation of the Ado•, the presence of glm leads to the formation of glm• radical, which is largely more stable than Ado•. Thus, glm has an important role on the propagation of the catalytic cycle toward the product formation. Finally, our findings revealed that the near enzymatic environment provides differential stabilization of the reaction intermediaries and transition state mediated by the properties of the interactions with the catalytic site. Additionally, it provides of an important structural support. This understanding would allow in the future the design of bio-mimetic able to catalyze highly complex reactions