O transtorno do pânico (TP) é um transtorno de ansiedade caracterizado por ataques de pânico recorrentes e inesperados, com um prognóstico crônico. Entre as drogas utilizadas no tratamento do TP, os benzodiazepínicos (BZs) de alta potência, como o alprazolam e o clonazepam, apresentam a vantagem de serem eficazes logo no início do tratamento. Assim como outras drogas BZs, tais como o diazepam e o flurazepam, estes compostos também são empregados como ansiolíticos no tratamento de pacientes com transtorno de ansiedade generalizada. O mecanismo da ação primária dessas drogas ocorre pela interação com os sítios de ligação BZs presentes nos receptores do ácido gama-aminobutírico do tipo A (GABAA), facilitando a neutotransmissão GABAérgica. Entretanto, ainda permanecem desconhecidos os substratos neurais envolvidos no efeito panicolítico causado pelos BZs. Dentre os substratos em potencial, a substância cinzenta periaquedutal dorsal (SCPD), uma estrutura mesencefálica criticamente relacionada à fisiopatogênica do TP, apresenta alta densidade de receptores GABAA e de sítios de ligação BZs. Neste trabalho avaliamos o envolvimento do complexo receptor GABAA/BZ presente na SCPD no efeito panicolítico promovido pela administração sistêmica de alprazolam em ratos Wistar. Para isso, empregamos o labirinto em T elevado (LTE), que além da resposta de fuga, que é associada ao pânico, também permite avaliar a resposta de esquiva inibitória, associada à ansiedade. Neste modelo, o alprazolam inibe a expressão da resposta de fuga, indicando efeito panicolítico e inibe a aquisição da esquiva inibitória, sugestivo de efeito ansiolítico. Além do LTE, também empregamos os modelos experimentais da hipóxia e o de Vogel, associados ao pânico e a ansiedade, respectivamente. Os resultados obtidos mostraram que o efeito panicolítico promovido pela administração sistêmica de alprazolam, observado na resposta de fuga do LTE, foi bloqueado pela administração intra-SCPD de flumazenil, antagonista dos sítios de ligação BZs, ou de bicuculina, antagonista dos receptores 10 GABAA. No teste da hipóxia, o efeito panicolítico causado pela administração sistêmica de alprazolam foi inibido, porém não significativamente bloqueado, pela administração intra-SCPD de bicuculina. Já o efeito ansiolítico, observado na resposta de esquiva do LTE e no teste do beber punido de Vogel, não foi bloqueado pela administração intra-SCPD de flumazenil ou de bicuculina. No conjunto, nossos resultados sugerem que o complexo receptor GABAA/BZ da SCPD está envolvido no efeito panicolítico, mas não ansiolítico, promovido pela administração sistêmica de alprazolam. / Panic Disorder (PD) is an anxiety disorder characterized by recurrent and unexpected panic attacks with a chronic prognosis. Among the drugs used to treat PD, highpotency benzodiazepines (BZs), such as alprazolam and clonazepam, have the advantage of causing significant effects early in the treatment. Like others BZs, such as diazepam and flurazepam, these compounds are also used as anxiolytics in the treatment of patients with generalized anxiety disorder. The primary mechanism of action of these drugs is the interaction with BZs binding sites present at gammaaminobutyric acid type A receptors (GABAA), facilitating GABAergic neurotransmission. However, it remains yet unknown the neural substrates involved in the panicolytic-like action caused by BZs. Among the potential substrates, the dorsal periaqueductal gray matter (DPAG), a mesencephalic structure critically associated with the physiopathology of PD, presents a high density of GABAA receptors and of BZs binding sites. In this work, we evaluated the participation of the GABAA/BZ receptor complex present in the DPAG in the panicolytic-like effect caused by systemic administration of alprazolam in Wistar rats. For this, we use the elevated T-maze (ETM), that besides the escape response which is associated with panic, also allows the measurement of inhibitory avoidance acquisition, which has been related to anxiety. In this model, alprazolam inhibits the expression of escape, indicating a panicolytic-like effect and inhibits the acquisition of inhibitory avoidance, suggestive of an anxiolytic effect. In addition to the ETM, animals were also tested in the hypoxia and Vogel\'s conflict tests, which have been associated with panic and anxiety, respectively. The results showed that the panicolytic-like effect caused by alprazolam in ETM\'s escape response was blocked by intra-DPAG injection of flumazenil, a BZs binding site antagonist, or bicuculline, a GABAA receptor antagonist. In the hypoxia test, the panicolytic-like effect caused by alprazolam was inhibited, but not significantly blocked, by intra-DPAG injection of bicuculline. The anxiolytic effect observed in the 12 ETM\'s avoidance task or in the Vogel\'s conflict test was not blocked by intra-DPAG injection of flumazenil or bicuculline. Taken together, our results suggest that the GABAA/BZ receptor complex located in the DPAG is involved in the panicolytic, but not anxiolytic, effect caused by systemic administration of alprazolam.

O transtorno do pânico (TP) é um transtorno de ansiedade caracterizado por ataques de pânico recorrentes e inesperados, com um prognóstico crônico. Entre as drogas utilizadas no tratamento do TP, os benzodiazepínicos (BZs) de alta potência, como o alprazolam e o clonazepam, apresentam a vantagem de serem eficazes logo no início do tratamento. Assim como outras drogas BZs, tais como o diazepam e o flurazepam, estes compostos também são empregados como ansiolíticos no tratamento de pacientes com transtorno de ansiedade generalizada. O mecanismo da ação primária dessas drogas ocorre pela interação com os sítios de ligação BZs presentes nos receptores do ácido gama-aminobutírico do tipo A (GABAA), facilitando a neutotransmissão GABAérgica. Entretanto, ainda permanecem desconhecidos os substratos neurais envolvidos no efeito panicolítico causado pelos BZs. Dentre os substratos em potencial, a substância cinzenta periaquedutal dorsal (SCPD), uma estrutura mesencefálica criticamente relacionada à fisiopatogênica do TP, apresenta alta densidade de receptores GABAA e de sítios de ligação BZs. Neste trabalho avaliamos o envolvimento do complexo receptor GABAA/BZ presente na SCPD no efeito panicolítico promovido pela administração sistêmica de alprazolam em ratos Wistar. Para isso, empregamos o labirinto em T elevado (LTE), que além da resposta de fuga, que é associada ao pânico, também permite avaliar a resposta de esquiva inibitória, associada à ansiedade. Neste modelo, o alprazolam inibe a expressão da resposta de fuga, indicando efeito panicolítico e inibe a aquisição da esquiva inibitória, sugestivo de efeito ansiolítico. Além do LTE, também empregamos os modelos experimentais da hipóxia e o de Vogel, associados ao pânico e a ansiedade, respectivamente. Os resultados obtidos mostraram que o efeito panicolítico promovido pela administração sistêmica de alprazolam, observado na resposta de fuga do LTE, foi bloqueado pela administração intra-SCPD de flumazenil, antagonista dos sítios de ligação BZs, ou de bicuculina, antagonista dos receptores 10 GABAA. No teste da hipóxia, o efeito panicolítico causado pela administração sistêmica de alprazolam foi inibido, porém não significativamente bloqueado, pela administração intra-SCPD de bicuculina. Já o efeito ansiolítico, observado na resposta de esquiva do LTE e no teste do beber punido de Vogel, não foi bloqueado pela administração intra-SCPD de flumazenil ou de bicuculina. No conjunto, nossos resultados sugerem que o complexo receptor GABAA/BZ da SCPD está envolvido no efeito panicolítico, mas não ansiolítico, promovido pela administração sistêmica de alprazolam. / Panic Disorder (PD) is an anxiety disorder characterized by recurrent and unexpected panic attacks with a chronic prognosis. Among the drugs used to treat PD, highpotency benzodiazepines (BZs), such as alprazolam and clonazepam, have the advantage of causing significant effects early in the treatment. Like others BZs, such as diazepam and flurazepam, these compounds are also used as anxiolytics in the treatment of patients with generalized anxiety disorder. The primary mechanism of action of these drugs is the interaction with BZs binding sites present at gammaaminobutyric acid type A receptors (GABAA), facilitating GABAergic neurotransmission. However, it remains yet unknown the neural substrates involved in the panicolytic-like action caused by BZs. Among the potential substrates, the dorsal periaqueductal gray matter (DPAG), a mesencephalic structure critically associated with the physiopathology of PD, presents a high density of GABAA receptors and of BZs binding sites. In this work, we evaluated the participation of the GABAA/BZ receptor complex present in the DPAG in the panicolytic-like effect caused by systemic administration of alprazolam in Wistar rats. For this, we use the elevated T-maze (ETM), that besides the escape response which is associated with panic, also allows the measurement of inhibitory avoidance acquisition, which has been related to anxiety. In this model, alprazolam inhibits the expression of escape, indicating a panicolytic-like effect and inhibits the acquisition of inhibitory avoidance, suggestive of an anxiolytic effect. In addition to the ETM, animals were also tested in the hypoxia and Vogel\'s conflict tests, which have been associated with panic and anxiety, respectively. The results showed that the panicolytic-like effect caused by alprazolam in ETM\'s escape response was blocked by intra-DPAG injection of flumazenil, a BZs binding site antagonist, or bicuculline, a GABAA receptor antagonist. In the hypoxia test, the panicolytic-like effect caused by alprazolam was inhibited, but not significantly blocked, by intra-DPAG injection of bicuculline. The anxiolytic effect observed in the 12 ETM\'s avoidance task or in the Vogel\'s conflict test was not blocked by intra-DPAG injection of flumazenil or bicuculline. Taken together, our results suggest that the GABAA/BZ receptor complex located in the DPAG is involved in the panicolytic, but not anxiolytic, effect caused by systemic administration of alprazolam.

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In addition, the same dose of dextro-ketamine was associated with 0.5 mg/kg of midazolam and administrated via the same routes (DMI or DMO groups, respectively), or within the caudal venous sinus (DMC group). Prior to drug administration (t0) and during the period of evaluation, heart rate (HR), electrocardiogram, respiratory rate (RR), body temperature (T), righting reflex, muscular relaxation of tail, limbs and head, palpebral and corneal reflexes and response to nociceptive stimuli were evaluated. Light sedation, beginning and end of deep sedation and recovery times were registered. Moreover, 24 hours before the injection of anesthetics and 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1440 e 2880 minutes after injection, 1 mL of blood was collected to delineate the pharmacokinetic profile of dextro-ketamine isolated or associated with midazolam by high performance liquid chromatography (HPLC) coupled to mass spectrometry. No animal had a negative response to nociceptive stimuli; however, the effects of DMO group were satisfactory for deep sedation. Only DI group did not presented HR alteration; in the other groups there was a significant decrease of this parameter. RR remained constant in all groups and T increased significantly only in DMC group. Pharmacokinetic analysis allowed determining the values of maximum concentration, area under the curve of plasma concentration-time, time to reach the maximum plasma drug levels, half-life, constant of elimination and clearance rate, and showed different values among groups in accordance with the route and administered drugs. We concluded the protocols cannot be used in surgical procedures. However, dextro-ketamine associated with midazolam injected in occipital venous sinus can be used for anesthesia induction and intracoelomic route can be used for application of dextro-ketamine alone for chemical restraint of Caiman crocodilus. Moreover, HPLC technique was effective in quantifying plasma levels of dextro-ketamine and midazolam of the species studied. / O objetivo do presente estudo foi avaliar os efeitos sedativos, alterações dos parâmetros fisiológicos e o perfil farmacocinético da dextrocetamina, isolada ou em associação ao midazolam, administrada pelas vias intravenosa (cranial ou caudal) ou intracelomática, em exemplares de Caiman crocodilus. Foram utilizados oito exemplares jovens de jacaré-tinga, anestesiados com 10 mg/kg de dextrocetamina, aplicada no seio venoso occipital (grupo DO) ou por via intracelomática (grupo DI). Adicionalmente, avaliou-se a mesma dose do dissociativo associado a 0,5 mg/kg de midazolam, ambos aplicados pelas mesmas vias dos grupos anteriores (grupo DMO e grupo DMI, respectivamente) ou pelo seio venoso caudal (grupo DMC). Antes da aplicação dos fármacos e durante o período de avaliação foram avaliados a frequência cardíaca (FC), traçado eletrocardiográfico, frequência respiratória (ƒ), temperatura corporal (TC), reação postural de endireitamento, relaxamento de cauda, membros e cabeça, reflexos palpebral e corneal e resposta ao estímulo nociceptivo. Avaliaram-se os estágios de sedação leve, de início e fim de sedação profunda e recuperação. Além disso, 24 horas antes da aplicação dos fármacos e nos tempos 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1440 e 2880 minutos após a injeção dos fármacos, foi colhido 1 mL de sangue para o delineamento do perfil farmacocinético da dextrocetamina isolada ou associada ao midazolam por meio da técnica de cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) acoplada a espetometria de massas. Em nenhum animal se observou ausência de resposta ao estímulo nociceptivo, entretanto, os efeitos do grupo DMO se mostraram satisfatórios para sedação profunda. Somente no grupo DI não foi observada alteração da FC, os demais grupos apresentaram diminuição significativa desse parâmetro. A ƒ se manteve constante em todos os grupos e a TC aumentou significantemente apenas no grupo DMC. A partir da análise farmacocinética conseguiu-se determinar os valores de concentração máxima, área sob a curva da concentração plasmática vs tempo, tempo para atingir a concentração máxima, meiavida, constante e taxa de depuração, com presença de diferenças entre os grupos de acordo com a via e os fármacos administrados. Concluiu-se que os protocolos não podem ser utilizados em procedimentos cirúrgicos, entretanto, a associação de dextrocetamina e midazolam no seio venoso occipital pode ser empregada para a sedação profunda e a via intracelomática pode ser utilizada para aplicação de dextrocetamina isolada na contenção química de Caiman crocodilus. Adicionalmente, a técnica de CLAE permitiu a quantificação dos níveis plasmáticos da dextrocetamina e do midazolam na espécie estudada.