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Les benzoxaboroles sont des dérivés cycliques d'acides boroniques, récemment développés en médecine comme agents thérapeutiques. Dans cette thèse, une étude fondamentale de la formulation des benzoxaboroles dans des matériaux a été effectuée, utilisant le benzoxaborole le plus simple ainsi qu'un dérivé fluoré, l'AN2690 (antifongique approuvé par la FDA). L'étude a commencé par la détermination des données spectroscopiques de ces molécules à l'état solide, sous leur forme acide (à partir des molécules cristallisées), et basique (utilisant des matériaux modèles à base de benzoxaborolates) ; une variété de paramètres RMN a ainsi été établie pour chaque forme de la molécule. Par la suite, une première formulation a été développée par association de benzoxaborolates à un matériau inorganique de type « hydroxyde double lamellaire » (HDL Mg/Al-NO3). Un taux de charge à ~30 % massique en benzoxaboroles a pu être atteint, et des cinétiques de libérations rapides ont été observées. Cependant, une sensibilité des molécules au caractère basique de la matrice a été mise en évidence, et la structure de ces matériaux s'est avérée complexe, évoluant d'un mode d'intercalation normale à une structure de type « staging », en fonction du taux d'hydratation de l'espace interlamellaire. Dans une deuxième formulation, nous avons incorporé les benzoxaboroles, à divers taux de charge (jusqu'à 25% en masse), dans un polymère biorésorbable, l'acide poly-L-lactique (PLLA), avec une mise en forme en films et fibres, ces dernières étant formées par électrospinning. Dans ce cas, plusieurs vitesses de libération ont été obtenues, en modulant la composition et les conditions de préparation des matériaux, et les tests cellulaires réalisés (migration de cellules cancéreuses et tests antifongiques) sont en bonne corrélation avec ces cinétiques. Cette étude, dans son ensemble, permet d'élargir la gamme de formulations envisageables pour les benzoxaboroles, mais souligne aussi les enjeux associés à leur formulation dans des matériaux, du fait de la réactivité intrinsèque de la fonction benzoxaborole / Benzoxaboroles are cyclic derivatives of boronic acids, which have recently been developed as therapeutic agents. In this thesis, a fundamental study was carried out on the formulation of benzoxaboroles in materials, using the simplest benzoxaborole molecule and its fluorinated derivative, AN2690 (an antifungal agent approved by the FDA). The spectroscopic signatures of these molecules were first determined in the solid state, by looking at their acid form (using the crystallized molecules) and their basic form (using model materials based on benzoxaborolates), and this led to the establishment of the NMR parameters of each form of the molecules. A first formulation was then performed by association of benzoxaborolates with an inorganic material, a “layered double hydroxide” (Mg/Al-NO3 LDH). A loading capacity of ~ 30 wt% could be reached for this system and fast release kinetics were observed. However, the molecules were found to be sensitive to the basic character of the matrix. The resulting structure of these materials was also complex, due to the evolution from a normal mode of intercalation to a “staging” structure by dehydration of the interlamellar space. In a second formulation, the benzoxaboroles were incorporated at different loadings (up to 25 wt %), in a bioresorbable polymer, poly L lactic acid (PLLA), and shaped under the form of films and also fibers (which were obtained by electrospinning). Different release rates were achieved by varying the composition or the preparation conditions of the materials. Cellular assays investigating the migration of cancer cells and the inhibition of fungi showed a good correlation between these release rates and the cellular responses. Overall, this study allowed not only to increase the span of possible formulations of the benzoxaboroles, but also to highlight the issues related to their formulation in materials, due to the inherent reactivity of the benzaxoborole function.

Les benzoxaboroles (qui sont les dérivés cycliques des acides boroniques) s’imposent comme une nouvelle classe de molécules intéressantes, pour la formulation de nouveaux agents thérapeutiques (notamment avec la commercialisation de l’AN2690, dérivé fluoré du benzoxaborole, en tant qu’antifongique), tout comme la formation de matériaux fonctionnels. A ce jour, il n’y a pas eu de mise au point de synthèse systématique de petites molécules benzoxaboroles multivalentes, limitant ainsi leur utilisation. Dans le cadre de cette thèse, différentes approches de synthèse ont été développées et ont permis l’obtention de 12 nouveaux composés bi- ou tri-valents. La principale réactivité de ces composés est leur capacité à complexer les cis-diols. Étant donné que la force de l’interaction est dépendante de la nature du substrat, il est important de pouvoir l’analyser en détail. La complexation entre les benzoxaboroles avec les diols est généralement réalisée par la méthode spectrofluorimétrique qui est controversée, particulièrement dans le cas des molécules organoborées multivalentes. Pour analyser en détail la stœchiométrie de ces complexations, une méthode RMN multinucléaire en solution a ici été développée. Les composés bi- ou tri-valents ont ensuite été testés en tant qu’agent thérapeutique. En effet, récemment, l’activité d’inhibition contre l’anhydrase carbonique de motifs benzoxaboroles monovalents a été discutée dans la littérature. La multivalence nos molécules pouvant être un avantage, leur constante d’inhibition contre l’anhydrase carbonique ont été mesurées. Enfin, dans un tout autre domaine, la réactivité avec les diols et la multivalence de nos composés ont été mises en avant par la formation de nouveaux complexes moléculaires. / Benzoxaboroles (which are cyclic derivates of boronic acids) are emerging as an interesting class of molecules for the design of news therapeutic agents (in particular with the commercialization of AN2690, which is a fluorinated derivative of benzoxaborole, as an antifungal agent), as well as for the formation of functional materials. However, to date, only few syntheses of small molecules of multivalent benzoxaborole have been described in the literature. In this thesis, different approaches were explored to isolate 12 new bi- or tri-valent benzoxaboroles. The main reactivity of these compounds is their ability to bind to cis-diols. Given that the strength of interaction between an organoboron molecule and a diol depends on the nature of the interacting counterparts, it is important to be able to measure it in detail. The complexation between benzoxaboroles and cis-diols is usually studied by a spectrofluorimetric method, which is controversial, especially in the case of multivalent benzoxaboroles. To analyse in detail the stoichiometry of these complexation, a multinuclear NMR method in solution was developed in this thesis. The di- or tri-valent benzoxaboroles were then tested as therapeutic agents. Indeed, recently, the activity of monovalent benzoxaborole against carbonic anhydrases was discussed in the literature. Since the multivalence of our molecules could be a benefit, the measurement of their inhibition constants against carbonic anhydrases was performed. Finally, in a completely different type of application, their reactivity toward cis-diols and their multivalence was put forward to create new complexes.