La metformine est reconnue comme le traitement de première intention dans le diabète de type 2 mais le débat relatif à la balance bénéfice/risque demeure vif, concernant en particulier le sujet insuffisant rénal. Le but du présent travail était triple : 1) mener une analyse critique des rapports d'acidose lactique associée à la metformine, et plus précisément de ses critères, de la signification pronostique de ces critères, et du taux de mortalité ; 2) examiner l'intérêt et les limites du dosage de la metformine dans le plasma et les érythrocytes dans le dépistage d'une accumulation et dans l'évaluation du degré et des conséquences d'une telle accumulation ; 3) réaliser une première étude prospective de traitement systématique par metformine dans tous les stades d'insuffisance rénale, avec monitorage des taux plasmatiques et érythrocytaires de metformine et aussi de lactate. La metformine a été administrée à dose croissante par phases d'une semaine entrecoupées d'une semaine de « wash-out ». Nous montrons une augmentation graduelle des taux de metformine parallèlement à l'augmentation de la dose de metformine, de la même façon dans le plasma et dans les érythrocytes, et de façon plus prononcée dans l'insuffisance rénale modérée à sévère. Notre conclusion est qu'il devrait être possible de poursuivre le traitement par metformine dans l'insuffisance rénale, même sévère, à la condition que la dose de metformine soit adaptée à la fonction rénale. Pour donner une base plus solide à cette proposition, nous poursuivons cette étude avec une phase de suivi de 4 mois et cette fois une dose fixe de metformine adaptée à la sévérité de l'insuffisance rénale / Although metformin is acknowledged as having a pivotal role in the treatment of type II diabetes mellitus, there is still a debate concerning the drug's beneficial and adverse effects. The purpose of the present work was three-fold: (i) To perform a critical, qualitative examination of reports of so-called MALA, with a focus on the criteria for the definition of MALA, the prognostic value of the latter criteria in severe MALA, and the mortality rate; (ii) To examine the advantages and limitations of measuring metformin concentrations in blood (plasma and erythrocytes) when screening for metformin accumulation and assessing its extent and consequences; and (iii) to conduct an open-label pilot study with metformin therapy in patients at all chronic kidney disease (CKD) stages. Patients underwent 1 week-blocks of metformin treatment at an increasing dosage (each block followed by a 1 week-wash-out period). Metformin levels were measured in plasma and in erythrocytes (the tissue compartment) according to metformin dosage and CKD severity. Lactate levels were also measured. A progressive dose-related increase of the trough metformin levels was observed, more pronounced in moderate to severe CKD. There was no case of significant hyperlactatemia. Our conclusion is that it may be possible to continue metformin therapy under safe conditions in patients with CKD (and even severe CKD), provided that the metformin dose is appropriately adjusted. We are waiting for the results of a complementary, follow-up study, conducted over 4 months, with a fixed and adapted dose to the renal function of metformin to provide a solid basis for the adoption of metformin therapy in CKD

L'empathie nous permet de comprendre et de réagir aux sensations des autres individus. Regarder une situation douloureuse peut induire des comportements de type prosociaux orientés vers les autres ou des réponses d'évitement comme celles enregistrées en réponse à une menace. Le but principal de cette thèse était d'étudier les comportements d'approche/évitement et freezing qui se produisent soit en observant la douleur des autres, soit pendant l'anticipation de la douleur. Deux tâches manipulant la prise de perspective ont permis d'enregistrer des cotations supérieures concernant le niveau de douleur, des temps de réaction inférieurs (expérience 1) et des index de réponses d'évitement plus grands (expérience 2) pour la perspective consistant à imaginer que le sujet représenté dans une condition douloureuse était la personne la plus aimée. Dans la troisième expérience, nous avons analysé le comportement du freezing au niveau du système corticospinal du participant : un effet du freezing spécifique fut rapporté uniquement lorsque de la présentation des stimuli douloureux en perspective du première personne. Dans une quatrième expérience, l'effet du freezing, normalement présent en réponse aux stimuli douloureux fut aussi rapporté dans le cadre de l'anticipation de la douleur pour soi-même. Nos études suggèrent que ce sont principalement les mécanismes cognitifs de prise de perspective qui modulent la réponse empathique et que la perspective de la personne la plus aimée induise la réponse empathique la plus forte. Au contraire les réponses du freezing des modulations corticospinales sont principalement observées lorsque le sujet adopte une perspective en première personne / Empathy allows us to understand and react to other people feelings. Regarding empathy for pain, a witness looking at a painful situation may react to other-oriented and prosocial-altruistic behaviors or self-oriented withdrawal responses. The main aim of this thesis was to study approach/avoidance and freezing behavioral manifestations that co-occurring along with both others’ pain observation and during the anticipation of pain. In two perspective-taking tasks, we investigated the influence of the type of relationship between the witness and the target in pain. Results showed that higher pain ratings, lower reactions times (experiment 1) and greater withdrawal avoidance postural responses (experiment 2) were attributed when participants adopted their most loved person perspective. In experiment 3, we analyzed the freezing behavior in the observer’s corticospinal system while subject was observing painful stimuli in first-and third-person perspectives. Results showed the pain-specific freezing effect only pertained to the first-person perspective condition. An empathy for pain interpretation suggests empathy might represent the anticipation of painful stimulation in oneself. In experiment 4 results, we found that the freezing effect present during a painful electrical stimulation was also present in the anticipation of pain. In conclusion, our studies suggest that cognitive perspective-taking mechanisms mainly modulate the empathic response and the most loved person perspective seems to be prevalent. In addition, more basic pain-specific corticospinal modulations are mainly present in the first-person perspective and it seems to not be referred to the empathy components