Functional brain connectivity is a marker of the brain state. Growing interest in the examination of large-scale brain network functional connectivity dynamics is accompanied by an effort to find the electrophysiological correlates. The commonly used constraints applied to spatial and spectral domains during EEG data analysis may leave part of the neural activity unrecognized. A proposed approach blindly reveals multimodal EEG spectral patterns that are related to the dynamics of the BOLD functional network connectivity. The blind decomposition of EEG spectrogram by Parallel Factor Analysis has been shown to be a useful technique for uncovering patterns of neural activity where each pattern contains three signatures (spatial, temporal, and spectral). The decomposition takes into account the trilinear structure of EEG data, as compared to the standard approaches of electrode averaging, electrode subset selection or using standard frequency bands. The simultaneously acquired BOLD fMRI data were decomposed by Independent Component Analysis. Dynamic functional connectivity was computed on the component’s time series using a sliding window correlation, and functional connectivity network states were then defined based on the values of the correlation coefficients. ANOVA tests were performed to assess the relationships between the dynamics of functional connectivity network states and the fluctuations of EEG spectral patterns. Three patterns related to the dynamics of functional connectivity network states were found. Previous findings revealed a relationship between EEG spectral pattern fluctuations and the hemodynamics of large-scale brain networks. This work suggests that the relationship also exists at the level of functional connectivity dynamics among large-scale brain networks when no standard spatial and spectral constraints are applied on the EEG data.

L’amélioration des techniques d’imagerie cérébrale a permis de grandes avancées dans la compréhension et la prédiction des mécanismes physiopathologiques de la Maladie d’Alzheimer (MA). Récemment, des travaux ont émis l’hypothèse d’une neurodégénérescence transneuronale selon laquelle les maladies neurodégénératives cibleraient des réseaux fonctionnels spécifiques où elles apparaitraient et se propageraient. Cette thèse visait à tester cette hypothèse dans le cadre de la MA en étudiant les liens entre la connectivité fonctionnelle au repos et les atteintes structurales, métaboliques et moléculaires. Un premier volet a été consacré à la caractérisation des atteintes fonctionnelles, structurales et métaboliques au sein des réseaux ventral et dorsal du cortex cingulaire postérieur (CCP) dans le Mild Cognitive Impairment (MCI) et la MA. Cette étude transversale a suggéré une vulnérabilité plus précoce (dès le stade de MCI) du réseau ventral en atrophie et en connectivité fonctionnelle au repos tandis que l’hypométabolisme était présent dans les deux réseaux chez les MCI et les MA. Le second volet a permis d’évaluer l’influence de la connectivité spécifique (de la région la plus atteinte) versus de la connectivité globale (d’une région avec le reste du cerveau, particulièrement élevée dans les régions hubs) sur la topographie et la propagation de l’atrophie, de l’hypométabolisme et des dépôts amyloïdes sur 18 mois dans la MA. Cette étude longitudinale a révélé que l’atrophie apparaitrait et se propagerait via la connectivité spécifique en évitant les régions hubs qui sont davantage vulnérables à l’hypométabolisme et aux dépôts amyloïdes. / Advances in neuroimaging techniques have allowed considerable improvement of the understanding and the prediction of the pathophysiological processes of Alzheimer’s disease (AD). Recent findings suggested a transneuronal spread hypothesis of neurodegeneration according to which neurodegenerative disease would target specific functional networks among which it would appear and spread. This thesis aimed at assessing this hypothesis in AD by studying the relationships between resting-state functional connectivity and structural, metabolic and molecular alterations. Firstly, we identified the functional, structural and metabolic alterations within the ventral and the dorsal posterior cingulate cortex (PCC) networks in Mild Cognitive Impairment (MCI) and AD. This transversal study suggested an early vulnerability (since the MCI stage) of the ventral network regarding atrophy and resting-state functional connectivity disruptions while hypometabolism concerned both ventral and dorsal networks in MCI and AD patients. Secondly, we assessed the relative influence of the specific connectivity (of the region the most disrupted) versus the global connectivity (of one region with the rest of the brain, especially high in hub regions) on the topography and the propagation of atrophy, hypometabolism and amyloid deposition over 18 months in AD. This longitudinal study revealed that atrophy would appear and propagate through the specific connectivity by avoiding hub regions which would be more vulnerable to the hypometabolism and amyloid deposition.

Les traumatismes crânio-cérébraux (TCC) pédiatriques (c.-à-d., subis entre la naissance et 18 ans) constituent l’une des principales causes de décès et d’invalidité chez les enfants et les adolescents à travers le monde. Durant la période pédiatrique, les fonctions cognitives, affectives et sociales émergent progressivement, sous-tendues par la maturation cérébrale et l’établissement de réseaux neuronaux complexes. Un TCC subi durant l’enfance ou l’adolescence peut donc causer des dommages au cerveau immature et entrainer des difficultés dans ces domaines. La présentation clinique et les facteurs environnementaux sont très variables d’un enfant ou adolescent à l’autre, de sorte qu’il est difficile d’identifier qui aura un rétablissement optimal et qui aura des séquelles persistantes. Bien que la recherche ait identifié plusieurs facteurs qui contribuent au rétablissement post-TCC pédiatrique, notamment ceux liés à la blessure, à l’enfant et à l'environnement familial, les modèles de prédiction à ce jour ne sont pas toujours exhaustifs et ne tiennent pas compte des facteurs génétiques qui pourraient aider le pronostic. Parmi l’ensemble des séquelles liées au TCC, les problèmes sociaux (ex: participation sociale réduite, comportements sociaux inappropriés) sont parmi les plus néfastes et peuvent considérablement affecter la qualité de vie. Ces difficultés sociales peuvent résulter d'une perturbation des habiletés socio-cognitives sous-jacentes, mais les mécanismes exacts et les bases neuronales de tels problèmes sont encore inconnus. Notamment, les connaissances actuelles sur la manière dont le TCC pédiatrique affecte les connexions entre les régions cérébrales durant le développement demeurent limitées. Considérant ces lacunes relatives aux connaissances sur les TCC pédiatriques, cette thèse avait pour but 1) de déterminer les facteurs qui contribuent à la compétence sociale durant la petite enfance (c.-à-d., entre 18 et 60 mois), afin d’établir des pistes normatives pour comprendre l’émergence de problèmes sociaux suite à un TCC pédiatrique, 2) d’établir un modèle pronostique exhaustif du devenir (mesuré par la qualité de vie) après un TCC léger pédiatrique durant la petite enfance, et 3) d’examiner l'impact d’un TCC pédiatrique de sévérité modérée à sévère sur les réseaux cérébraux structurels et fonctionnels, notamment, ceux qui sous-tendent le fonctionnement social et cognitif. Afin d’atteindre ces objectifs, les données de deux cohortes longitudinales ont été analysées et présentées sous forme de quatre articles scientifiques. Le premier article visait à valider empiriquement le modèle ‘SOCIAL’ (Beauchamp & Anderson, 2010) pour identifier les facteurs qui contribuent à la compétence sociale. Ce modèle théorique postule que des facteurs internes (liés à l'enfant), externes (liés à l’environnement) et cognitifs (fonctions attentionnelles et exécutives, communicatives et socio-cognitives) déterminent la compétence sociale de l’enfant. Les résultats d’un modèle de régression analysé chez un groupe d’enfants neurotypiques âgés de 18 à 60 mois indiquent que les facteurs internes, externes et cognitifs contribuent tous significativement à la compétence sociale de l’enfant. Les facteurs internes ainsi que les fonctions exécutives et socio-cognitives jouent un rôle particulièrement important. En effet, les enfants avec peu d’affect négatif, moins de difficultés exécutives, une meilleure communication non-verbale et une meilleure théorie de l'esprit ont un niveau de compétence sociale plus élevé. Le deuxième article visait à examiner les facteurs qui contribuent à la qualité de vie six et 18 mois après un TCC léger subi entre l’âge de 18 et 60 mois. Plusieurs prédicteurs potentiels provenant de quatre catégories de facteurs (biologie, environnement, blessure, comportement/cognition) ont été entrés dans un modèle de régression hiérarchique. Les résultats indiquent qu'un facteur génétique, le polymorphisme Val66Met du gène codant pour la protéine BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), contribue positivement à la qualité de vie six mois après le TCC, alors qu’un an plus tard, un plus faible niveau de stress parental prédit une meilleure qualité de vie chez l’enfant. Le but du troisième article était d'étudier l’organisation fonctionnelle du réseau cérébral soutenant les habiletés sociales (le cerveau social) chez les enfants et les adolescents qui ont subi un TCC de sévérité modérée à sévère entre l’âge de neuf et 15 ans. Les participants ont complété un protocole d’acquisition d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle au repos 24 mois après la blessure. Dans deux échantillons indépendants, les résultats indiquent une connectivité fonctionnelle altérée entre les régions cérébrales frontales et le gyrus fusiforme bilatéral dans le groupe TCC (connectivité positive) par rapport au groupe contrôle (connectivité négative). Le quatrième article a exploré les changements à long terme dans les réseaux de covariance structurelle du cerveau (c.-à-d., des régions cérébrales qui sont structurellement connectées) après un TCC pédiatrique de sévérité modérée à sévère subi entre neuf et 14 ans. L’objectif était d'étudier les différences de covariance structurelle au sein de trois réseaux cognitifs (réseau par défaut [DMN], réseau exécutif central [CEN], réseau de la salience [SN]) entre les enfants avec un TCC et les enfants sans blessure, trois et 24 mois post-TCC. Aucune différence de groupe n'a été trouvée après trois mois. Cependant, 24 mois après la blessure, le groupe TCC montrait une covariance structurelle réduite dans le DMN et le CEN par rapport au groupe contrôle. Dans leur ensemble, ces résultats suggèrent que des modèles exhaustifs incluant un large éventail de facteurs provenant de plusieurs sphères du fonctionnement sont essentiels afin de comprendre les éléments qui placent un enfant à risque de séquelles après un TCC pédiatrique. Ils mettent également en évidence l’importance de considérer parmi les facteurs de prédiction des marqueurs génétiques impliqués dans les mécanismes de neuroplasticité, et confirment l’influence de facteurs parentaux, notamment la santé mentale du parent, sur le rétablissement post-TCC chez les jeunes enfants. De plus, les résultats montrent qu’un TCC pédiatrique de sévérité modérée à sévère peut induire des altérations à long terme au niveau des réseaux neuronaux sous-jacents aux fonctions sociales et cognitives. Ces résultats permettent de mieux comprendre comment un TCC pédiatrique affecte les circuits cérébraux pendant le développement, ce qui contribue à clarifier les bases neuronales des problèmes sociaux post-TCC. Finalement, les trouvailles et réflexions issues de la thèse supportent l’idée de considérer plusieurs facteurs liés à la blessure, à l’enfant, et à l'environnement familial ainsi que des facteurs génétiques pour le diagnostic, le pronostic, et le rétablissement après un TCC subi durant l’enfance ou l’adolescence. / Pediatric traumatic brain injury (TBI; sustained between birth and 18 years) is one of the leading causes of death and disability among children and adolescents worldwide. During development, cognitive, affective and social functions emerge gradually, supported by rapid brain maturation and the establishment of complex neural networks. TBI sustained during childhood or adolescence can therefore cause damage to the immature brain and lead to difficulties in these domains. Clinical presentation and environmental factors vary greatly, rendering it difficult to identify who will recover well and who will experience persistent sequelae. Although research has identified several factors that contribute to recovery after pediatric TBI, including injury, child-related, and family-environmental variables, existing prediction models are not always comprehensive, and they do not account for genetic factors which could contribute to prognosis. Among all consequences associated with pediatric TBI, social problems (e.g., reduced social participation, maladaptive social behaviours) may be the most debilitating, and can considerably affect quality of life (QoL). These social difficulties can stem from a disruption of underlying socio-cognitive skills, but the exact mechanisms and neural bases of such problems are still unknown. In particular, current knowledge of how pediatric TBI affects connections between brain regions during development remains limited. Considering these gaps in the pediatric TBI literature, this thesis aimed to 1) determine factors that contribute to social competence in early childhood (i.e., between 18 and 60 months) in order to establish normative avenues for understanding the emergence of social problems following pediatric TBI, 2) establish a comprehensive prognostic model of outcome (assessed by QoL) after early mild TBI (mTBI), and 3) examine the impact of pediatric moderate to severe TBI on structural and functional brain networks, notably those underlying social and cognitive functioning. In order to meet these objectives, data from two longitudinal cohorts were analyzed and are presented in the form of four scientific articles. The first article aimed to empirically validate the “SOCIAL” model (Beauchamp & Anderson, 2010) to identify factors that contribute to social competence. This theoretical model posits that internal (child-related), external (environment-related) and cognitive (attentional-executive, communicative and socio-cognitive) factors determine a child's social competence. The results of a regression model analyzed in a sample of neurotypical children aged 18 to 60 months indicate that internal, external and cognitive factors all contribute significantly to a child’s social competence. Internal variables, executive functions, and socio-cognitive factors play a particularly important role. Indeed, children with lower levels of negative affect, fewer executive difficulties, greater non-verbal communication and better theory of mind had better social competence. The objective of the second article was to examine which factors predict QoL six and 18 months following early mTBI sustained between 18 and 60 months of age. Several potential predictors from four domains (biology, environment, injury and behaviour/cognition) were entered into a hierarchical regression model. The results indicate that a genetic factor, the Val66Met polymorphism of the gene coding for the BDNF protein (Brain-Derived Neuroptrophic Factor), positively contributes to QoL six months after TBI, while a year later, lower parental distress predicts better child QoL. The aim of the third article was to study the functional organization of the brain network supporting social skills (the social brain) in children and adolescents who sustained moderate to severe TBI between nine and 15 years of age. Participants completed a protocol for the acquisition of functional resting magnetic resonance images 24 months post-injury. In two independent samples, the results indicate altered functional connectivity between frontal brain areas and bilateral fusiform gyrus in the TBI group (positive connectivity) compared to the control group (negative connectivity). The fourth article explored long-term changes in the brain’s structural covariance networks (i.e., brain regions that are structurally connected) following pediatric moderate to severe TBI sustained between nine and 14 years of age. The aim was to investigate differences in structural covariance within three core cognitive networks (i.e., default-mode [DMN], central executive [CEN], salience [SN]) between children with TBI and typically developing controls, three and 24 months post-injury. No group difference was found after three months. However, at 24 months post-injury, the TBI group showed reduced structural covariance within the DMN and the CEN compared to the control group. Taken together, these findings suggest that comprehensive models including a wide range of factors from several domains of functioning are essential for understanding the elements that put a child at risk for poor recovery after TBI. They also highlight the importance of considering, among potential predictors, genetic factors involved in mechanisms of neuroplasticity, and confirm the role of parental factors, in particular parent mental health for post-TBI recovery in young children. In addition, the results show that moderate-severe pediatric TBI can induce long-term alterations in neural networks underlying social and cognitive functions. These findings provide insights into how pediatric TBI affects brain circuits during development, and may help to elucidate the neural underpinnings of social problems after pediatric TBI. Finally, the findings and implications from the thesis support the notion that several injury, child-related, family-environmental as well as genetic factors should be considered for diagnosis, prognosis, and recovery after TBI sustained during childhood or adolescence.

While task-based functional magnetic resonance imaging (fMRI) has helped us understand the functional role of many regions in the human brain, many diseases and complex behaviors defy explanation. Alternatively, if no task is performed, the fMRI signal between distant, anatomically connected, brain regions is similar over time. These correlations in “resting state” fMRI have been strongly linked to behavior and disease. Previous work primarily calculated correlation in entire fMRI runs of six minutes or more, making understanding the neural underpinnings of these fluctuations difficult. Recently, coordinated dynamic activity on shorter time scales has been observed in resting state fMRI: correlation calculated in comparatively short sliding windows and quasi-periodic (periodic but not constantly active) spatiotemporal patterns. However, little relevance to behavior or underlying neural activity has been demonstrated. This dissertation addresses this problem, first by using 12.3 second windows to demonstrate a behavior-fMRI relationship previously only observed in entire fMRI runs. Second, simultaneous recording of fMRI and electrical signals from the brains of anesthetized rats is used to demonstrate that both types of dynamic activity have strong correlates in electrophysiology. Very slow neural signals correspond to the quasi-periodic patterns, supporting the idea that low-frequency activity organizes large scale information transfer in the brain. This work both validates the use of dynamic analysis of resting state fMRI, and provides a starting point for the investigation of the systemic basis of many neuropsychiatric diseases.