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Modificação fenotípica do melanoma murino induzida pela interação com células B-1 - Mecanismos de transdução de sinal / B-1 lymphocytes increase metastatic behavior of melanoma cells through the extracellular signal-regulated kinase pathway

Pérez, Elizabeth Cristina [UNIFESP] 31 October 2007 (has links) (PDF)
Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:27Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007-10-31 / Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Evidências indicam que tumores necessitam constante influxo de células mielo- monocíticas para sustentar seu comportamento maligno. Esse fato é devido a fatores derivados do tumor, os quais recrutam e induzem diferenciação funcional de células mielo-monocíticas, das quais a maioria são macrófagos. Embora os precursores clássicos de macrófagos sejam linhagens mielóides, linhagens linfóides como células B-1, subtipo de linfócitos B encontrados predominantemente nas cavidades pleural e peritoneal são também capazes de migrar para focos inflamatórios e se diferenciar em fagócitos mononucleares apresentando fenótipo semelhante ao dos macrófagos. No presente trabalho foi avaliada a interação entre células B16 de melanoma murino e células B-1 durante o co-cultivo e se esta interação influencia ativação de vias de transdução de sinal envolvidas com progressão e metástases. Utilizando sistema de co-cultura in vitro, foi mostrado que células B16 e células B-1 interagem fisicamente após 48 horas de co-cultura. Além disso, esta interação resulta em aumento da expressão de genes associados com metástases como MMP-9 e CXCR4 nas células B16 que favorecem o aumento na capacidade metastática destas células, como revelado por ensaios experimentais de metástases in vivo. Este trabalho também revela evidências de que células B16 apresentam marcado aumento na fosforilação da quinase regulada por sinais extracelulares (ERK) após contato com células B-1. A inibição da fosforilação de ERK com inibidor farmacológico da quinase ascendente de ERK, MEK1/2, suprime fortemente a expressão de MMP-9 e CXCR4 e inibe o aumento da capacidade metastática das células B16 induzido por contato com xxi células B-1. Adicionalmente, níveis constitutivos de ERK fosforilado nas células B- 1 são necessários para que estas células sejam capazes de induzir aumento no potencial metastático das células B16. Nossos resultados em conjunto mostram que células B-1 podem contribuir na aquisição de um fenótipo mais agressivo das células tumorais. / Increasing evidence indicates that tumors require a constant influx of myelomonocytic cells to support their malignant behavior. This is caused by tumor- derived factors, which recruit and induce functional differentiation of myelomonocytic cells, most of which are macrophages. Although myeloid lineages are the classical precursors of macrophages, B lymphoid lineages such as B-1 cells, a subset of B lymphocytes found predominantly in pleural and peritoneal cavities, are also able to migrate to inflammatory sites and differentiate into mononuclear phagocytes exhibiting macrophage-like phenotype. Here we examined the interplay of B-1 cells and tumor cells and checked whether this interaction provides signals to influence melanoma cells metastases. Using in vitro coculture experiments we showed that B16, a murine melanoma cell line, and B-1 cells physically interact. Moreover, interaction of B16 with B-1 cells leads to upregulation of metastasis-related genes expression (MMP-9 and CXCR-4), increasing its metastatic potential, as revealed by experimental metastases assays in vivo. We also provide evidences that B16 cells exhibit markedly upregulated phosphorylation of the extracellular signalregulated kinase (ERK) when co-cultured with B-1 cells. Inhibition of ERK phosphorylation induced by B-1 cells with an inhibitor of MEK1/2 strongly suppressed the induction of MMP-9 and CXCR-4 mRNA expression and impaired the increased metastatic behavior of B16. In addition, constitutive levels of ERK1/2 phosphorylation in B-1 cells are necessary for their commitment to affect the metastatic potential of B16 cells. Our findings show for the first time, that B-1 80 lymphocytes can contribute to tumor cell properties required for invasiveness during metastatic spread. / FAPESP: 03/05176-8 / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações
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Identificação, por anticorpo monoclonal, de proteína de 230 kDa relacionada com malignidade em melanoma murino / Identification of 230 kDa protein related with malignancy in murine melanoma by monoclonal antibody

Mendes, Priscila Fraga Penteado [UNIFESP] 31 December 2006 (has links) (PDF)
Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:19Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006-12-31 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Melanomas se destacam entre os tumores sólidos por apresentar alto potencial de malignidade e incidência crescente, especialmente entre indivíduos jovens. Identificação de marcadores moleculares em melanomas é de enorme interesse para uso clínico e para estudos relacionados ao seu desenvolvimento. A linhagem de melanoma murino B16 tem sido amplamente empregada visando melhor compreensão do processo metastático. Objetivo: identificar moléculas na superfície de células B16, empregando anticorpos monoclonais, que apresentem função biológica importante para essas células, bem como investigar expressão de moléculas reconhecidas pelos mesmos mAbs em melanoma humano. Métodos: camundongos C57Bl/6 foram imunizados com células B16 irradiadas para produção de híbridos produtores de mAb. Resultados: após fusão foi obtido mAb da classe IgM, designado G12F2, que reconheceu uma única banda de aproximadamente 230 kDa em extrato total de células B16. A molécula era expressa na superfície celular e não por células não tumorigênicas, como fibroblastos ou melanócitos melan-a. Células não tumorigênicas, derivadas de melan-a, também não a expressaram ao passo que células tumorigênicas, de mesma origem, expressaram-na em grande quantidade. Variante menos metastática da linhagem B16 expressou menor quantidade desta molécula quando comparado à variante mais metastática. A neutralização da molécula de 230 kDa com mAb G12F2 inibiu proliferação, migração e invasão por células B16 in vitro. Também nestas condições, G12F2 promoveu atividade citolítica contra células B16, mediada por complemento. Por outro lado, adição in vitro de mAb G12F2 em nada alterou adesão das células B16 à fibronectina e laminina, ou adesão célula-célula. In vivo, o tratamento com mAb G12F2 inibiu crescimento do nódulo tumoral e formação de metástases pulmonares. Quando testado contra extrato de tumores de origem humana, como carcinoma e melanoma, mAb G12F2 reconheceu banda de 75 e 67 kDa, respectivamente. Por fim, foi demonstrado que mAb inibiu proliferação de células de melanoma humano in vitro. Conclusões: a molécula de 230 KDa parece ter importância durante crescimento do melanoma murino; identificação de molécula homóloga em melanoma humano fornecerá subsídios para diagnóstico e protocolos visando imunoterapia. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações
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Papel dos receptores inatos TLR na formação de memória humoral e linfócitos B de longa vida: ação das proteases natterinas, toxinas majoritárias do veneno de Thalassophryne nattereri. / Role of innate TLR receptors in formation of humoral memory and long-life lymphocytes B: action of natterins proteases, majority toxins of Thalassophryne nattereri venom.

Komegae, Evilin Naname 05 July 2010 (has links)
A contribuição de células B para a memória imunológica se dá por duas distintas populações: células B de memória e células produtoras de anticorpos de longa vida (ASC). A inter-relação entre estas células bem como os mecanismos envolvidos para a manutenção destas tem sido pouco entendida. O veneno de Thalassophryne nattereri tem se mostrado capaz de induzir uma intensa resposta imune de memória. Nós avaliamos o efeito das Natterinas, que são as toxinas majoritárias e inéditas, na indução e manutenção da resposta imune de memória de células B. Este estudo, além de permitir um maior esclarecimento da resposta humoral de memória induzida pelo veneno do peixe T. nattereri, permitiu o estudo da complexa organização do compartimento de células B de memória e ASCs. Também evidenciamos a importância da atividade proteásica para a manutenção da cronicidade de resposta de células B no peritônio, no baço e na medula, como verificamos que a ativação de receptores inatos como osTLRs é decisiva para a geração e manutenção de ASCs B220pos/neg em resposta às Natterinas, dependentes das vias de sinalização MyD88 ou TRIF. Estas sinalizações controlam a magnitude, a qualidade e a longa duração da resposta humoral de memória. / The contribution of B cells for the immunological memory feels for two different populations: memory B cells and long-lived antibodies secreting cells (ASC). The interrelation among these cells as well as the mechanisms involved for the maintenance of these it has been little understood. The venom of Thalassophryne nattereri possesses the ability to induce an intense memory immune response. We evaluated the effect of Natterins that are majority toxins in the venom, in the induction and maintenance of the immune memory response of cells B. The study, besides allowing a larger explanation of the humoral memory response induced by the venom of the fish, it allowed the understanding of the complex organization of the memory B cells compartment, mainly of the subtype of long-lived cells (ASC). Also, we showed the importance of the protease activity of Natterins in the maintenance of the chronic B cell responses in the three analyzed compartments. We verify that the activation of Toll like receptors is decisive for the generation and maintenance of ASCs B220pos/neg in response to Natterins, dependent on the MyD88 or TRIF signaling that control the quality and the duration of the humoral memory response.
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Papel dos receptores inatos TLR na formação de memória humoral e linfócitos B de longa vida: ação das proteases natterinas, toxinas majoritárias do veneno de Thalassophryne nattereri. / Role of innate TLR receptors in formation of humoral memory and long-life lymphocytes B: action of natterins proteases, majority toxins of Thalassophryne nattereri venom.

Evilin Naname Komegae 05 July 2010 (has links)
A contribuição de células B para a memória imunológica se dá por duas distintas populações: células B de memória e células produtoras de anticorpos de longa vida (ASC). A inter-relação entre estas células bem como os mecanismos envolvidos para a manutenção destas tem sido pouco entendida. O veneno de Thalassophryne nattereri tem se mostrado capaz de induzir uma intensa resposta imune de memória. Nós avaliamos o efeito das Natterinas, que são as toxinas majoritárias e inéditas, na indução e manutenção da resposta imune de memória de células B. Este estudo, além de permitir um maior esclarecimento da resposta humoral de memória induzida pelo veneno do peixe T. nattereri, permitiu o estudo da complexa organização do compartimento de células B de memória e ASCs. Também evidenciamos a importância da atividade proteásica para a manutenção da cronicidade de resposta de células B no peritônio, no baço e na medula, como verificamos que a ativação de receptores inatos como osTLRs é decisiva para a geração e manutenção de ASCs B220pos/neg em resposta às Natterinas, dependentes das vias de sinalização MyD88 ou TRIF. Estas sinalizações controlam a magnitude, a qualidade e a longa duração da resposta humoral de memória. / The contribution of B cells for the immunological memory feels for two different populations: memory B cells and long-lived antibodies secreting cells (ASC). The interrelation among these cells as well as the mechanisms involved for the maintenance of these it has been little understood. The venom of Thalassophryne nattereri possesses the ability to induce an intense memory immune response. We evaluated the effect of Natterins that are majority toxins in the venom, in the induction and maintenance of the immune memory response of cells B. The study, besides allowing a larger explanation of the humoral memory response induced by the venom of the fish, it allowed the understanding of the complex organization of the memory B cells compartment, mainly of the subtype of long-lived cells (ASC). Also, we showed the importance of the protease activity of Natterins in the maintenance of the chronic B cell responses in the three analyzed compartments. We verify that the activation of Toll like receptors is decisive for the generation and maintenance of ASCs B220pos/neg in response to Natterins, dependent on the MyD88 or TRIF signaling that control the quality and the duration of the humoral memory response.

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