Domino catalysis is an ideal strategy in the synthesis of heterocyclic scaffolds, as multiple bonds can be formed under a single set of reaction conditions. In this work, we present the development of two novel domino processes which afford access to aza-analogues of the dihydrodibenzoxepine motif. Careful optimisation revealed that the Rh catalysed hydroarylation proceeds under mild conditions as compared to the C-O coupling. Furthermore, Pd was not required for the C-O bond formation when using alkenyl pyrazines as substrates. Variation of the substituents on both the heterocycle and on the boronic ester provided insight into the structural features required for successful domino reaction, and a stepwise protocol was developed for incompatible substrates. We have also developed the first multi-metal, multi-ligand domino reaction featuring both a chiral and achiral ligand in the same pot, still leading to an enantioenriched product.

Domino catalysis is an ideal strategy in the synthesis of heterocyclic scaffolds, as multiple bonds can be formed under a single set of reaction conditions. In this work, we present the development of two novel domino processes which afford access to aza-analogues of the dihydrodibenzoxepine motif. Careful optimisation revealed that the Rh catalysed hydroarylation proceeds under mild conditions as compared to the C-O coupling. Furthermore, Pd was not required for the C-O bond formation when using alkenyl pyrazines as substrates. Variation of the substituents on both the heterocycle and on the boronic ester provided insight into the structural features required for successful domino reaction, and a stepwise protocol was developed for incompatible substrates. We have also developed the first multi-metal, multi-ligand domino reaction featuring both a chiral and achiral ligand in the same pot, still leading to an enantioenriched product.

La conception de ligands est d'une grande importance pour le développement de la catalyse métallique, conformément à une approche de chimie durable.La première partie de cette thèse porte sur une revue bibliographique détaillée des ligands phosphorés couramment employés dans les systèmes catalytiques pour les réactions de couplage carbone‒carbone catalysées au palladium. La deuxième partie traite du contrôle conformationnel du squelette ferrocénique dans les ligands polyphosphines. Ce contrôle conformationnel vise à induire des interactions inédites entre deux atomes de phosphore, et également avec des centres métalliques. De nouveaux anions cyclopentadiényles substitués et encombrés ont été synthétisés, et ont permis de réaliser la synthèse de triphosphines ferrocéniques inédites. Les réactions avec le fer (II) des sels d'anions cyclopentadiényles substitués par des groupements encombrés (tertio-butyle, trityle, super-trityle) et des groupements phosphino enrichis ou appauvris en électrons (isopropyle, cyclohexyle, furyle) ont conduit à une série de nouveaux ligands polyphosphines ferrocéniques multidentes. Leurs coordinations à des sels de palladium ou de platine ont été étudiées. Les complexes de coordination correspondants ont été isolés avec de très bons rendements et caractérisés en solution par RMN 1H, 13C, 31P et à l'état solide par Diffraction des Rayons X.La troisième partie décrit la synthèse et la caractérisation de diphosphines ferrocéniques inédites. Des investigations ont été menées en électrochimie sur ces ligands et les propriétés électroniques des dérivés séléniés correspondants ont été étudiées par RMN 31P‒77Se.Ces ligands se sont montrés des auxiliaires efficaces pour l’arylation pallado-catalysée d’hétéroaromatiques dans l’activation C‒H ou dans le couplage C‒O, surtout à faible charge de catalyseur, en accord avec les exigences du développement de chimie durable / The design of ligands is of great importance for the development of metal catalysis, in keeping with an ever more sustainable approach of chemistry.The first part of this thesis focuses on a detailed literature review of phosphorus ligands commonly used in catalytic systems for the coupling reactions catalyzed carbon-carbon palladium.The second part deals with the conformational control of the ferrocene backbone within polyphosphine ligands. This conformational control aims at inducing unedited interactions between phosphorus atoms, and also with metal centers. New substituted and hindered cyclopentadienyl rings were synthesized, which allow the assembling of original ferrocenyl triphosphines. The reactions with iron(II) salts of cyclopentadienyl anions substituted with hindering groups (tert-butyl, trityl, super-trityl) and holding either electron-donor or electron-withdrawing phoshino groups (isopropyl, cyclohexyl, furyl) afford a set of novel multidentate ferrocenyl phosphine ligands. Their coordinations towards palladium and platinum were studied. The corresponding coordination complexes were isolated in high yields and fully characterized in solution by multinuclear 1H, 13C, 31P NMR and in solid state by X-Ray cristallography.The third part describes the synthesis and characterization of original ferrocenyl diphosphines. Electrochemical investigation of these ligands and electronic properties of their corresponding diselenide derivatives by NMR 31P‒77Se coupling constants were studied.These ligands were found efficient auxiliaries for palladium-catalyzed arylation of heteoaromatics through C–H bond activation or C‒O coupling, especially at low loading of catalyst, in agreement with sustainable chemistry development requirement

Les réactions de macrocyclisation constituent un défi pour les chimistes de synthèse, car les sélectivités pour les réactions intramoléculaires par rapport à celles intermoléculaires sont difficiles à maximiser. Celles-ci sont donc effectuées dans des milieux dilués et sont souvent lentes. La chimie en flux continu a été utilisée pour améliorer les réactions présentées dans cette thèse, car elle permet un meilleur transfert de masse qui se traduit par un mélange et un chauffage plus efficace, donc des temps de réaction plus courts. À la suite d’introductions sur les macrocycles (Chapitre 1) et sur la métathèse d’alcènes (Chapitre 2), nos efforts pour améliorer l’étape de macrocyclisation par métathèse d’alcènes d’un musc découvert par l’industrie des fragrances sont décrits au chapitre 3. Alors que les conditions rapportées ne permettaient pas de réaliser cette réaction de façon reproductible sur une échelle de plus de 100 mg, il a été possible de l’effectuer sur une échelle d’un gramme grâce à l’emploi du catalyseur approprié. La réaction a été effectuée dans un montage traditionnel (ballon à fond rond) à température ambiante pour fournir 57% du macrocycle désiré après 5 jours. En comparaison, le montage en flux continu n’a nécessité que 5 minutes de temps de résidence à 150 °C pour fournir 32% de rendement. Le second projet présenté dans cette thèse porte sur la synthèse totale de la néomarchantine A (Chapitre 5) et est précédé d’une introduction sur les composés bisbibenzyliques (Chapitre 4). Cette synthèse a permis de démontrer l’avantage d’incorporer plusieurs étapes clés en flux continu. Différentes conditions ont été investiguées pour réaliser les deux étapes de couplage C-O en début de synthèse. Les meilleurs résultats ont été obtenus avec le couplage de Chan-Evans-Lam dans un cas (34%) et la substitution nucléophile (SNAr) dans l’autre (71%), ce qui a permis de s’éloigner des conditions classiques de couplage d’Ullmann. La première macrocyclisation par métathèse d’alcènes pour la synthèse d’un composé bisbibenzylique est également rapportée. Les conditions en flux continu ont permis de réaliser la réaction en seulement 10 minutes de temps de résidence avec un rendement de 49%, ce qui est similaire au rendement obtenu dans un montage traditionnel, mais qui nécessite 17 heures de temps de réaction. Précédé d’une introduction sur la photochimie (Chapitre 6), le chapitre 7 décrit la conception et l’évaluation d’un réacteur en flux continu adapté à la macrocyclisation photochimique. Celui-ci est inspiré des réacteurs à agitation continue (CSTR), mais est aminci pour permettre une irradiation plus uniforme. Son efficacité a été démontrée par l’application de la réaction d’oxydation aérobique de thiols en disulfures. En plaçant plusieurs réacteurs en série, un rendement d’environ 47% a été obtenu peu importe l’échelle de la réaction, allant de 100 mg à 1 g. En comparaison, le montage traditionnel, le réacteur standard en flux continu (PFR) ainsi que le réacteur CSTR n’ont pas été en mesure de fournir plus de 20% du macrocycle désiré. L’étendue de la réaction a été démontrée en synthétisant différents macrocycles d’intérêt biologique ou structurel avec des rendements entre 33 % et 50 %. / Macrocyclization reactions pose a challenge for synthetic chemists because the selectivity for the intramolecular reaction over intermolecular is difficult to achieve. They are usually done in diluted medium and are often slow. Continuous flow chemistry has been used to improve the reactions developed in the present thesis by allowing better mass and energy transfer which results in more efficient mixing and heating, and thus shorter reaction times. Following introductions on macrocycles (Chapter 1) and olefin metathesis (Chapter 2), our efforts to improve the olefin metathesis macrocyclization step of a musk discovered by the fragrance industry are described in Chapter 3. While the reported conditions did not allow the reaction to be performed reproducibly on a scale greater than 100 mg, the use of the appropriate catalyst allowed us to perform the reaction on a gram scale. The reaction was carried out in batch at room temperature to provide 57% of the desired macrocycle after 5 days. In comparison, the continuous flow setup required only 5 minutes of residence time at 150 °C to provide 32% yield. The second project focuses on the total synthesis of neomarchantine A (Chapter 5) and is preceded by an introduction on bisbibenzyl compounds (Chapter 4). The goal of the synthesis was to show the advantage of integrating several key steps in continuous flow. Different conditions were investigated to carry out the two C-O bond forming steps early in the synthesis. The best results were obtained with Chan-Evans-Lam coupling in one case (34%) and a SNAr reaction in the other (71%), which allowed to deviate from the classical conditions of Ullmann coupling. The first macrocyclization by ring-closing metathesis for the synthesis of a bisbibenzyl is also reported. The continuous flow conditions produced a 49% yield of a key macrocycle, which is similar to the batch results but only required 10 minutes of residence time in flow instead of 17 hours of reaction time in batch. Preceded by an introduction on photochemistry (Chapter 6), Chapter 7 describes the design and evaluation of a continuous flow reactor suitable for photochemical macrocyclization. It is inspired by CSTR reactors but is “flattened” to allow a uniform irradiation. Its effectiveness has been demonstrated by the application of aerobic oxidation of thiols to disulfides. By placing reactors in series, a yield of 47% was obtained regardless of the scale, ranging from 100 mg to 1 g. In comparison, the batch setup as well as the CSTR and PFR reactors were not able to provide more than 20% of the desired macrocycle. The scope of the reaction was demonstrated by synthesizing different macrocycles of biological or structural interest in yields of 33-50%.

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Les analogues de nucléosides sont d'une importance considérable dans la recherche de nouveaux candidats médicaments antiviraux et anticancéreux. La ribavirine est en effet le premier nucléoside triazole antiviral synthétique. Elle est toujours activement utilisée en milieu hospitalier pour le traitement de l'hépatite C et celui des pandémies virales émergentes. Récemment, le besoin de nouveaux agents thérapeutiques efficaces dotés de nouveaux mécanismes d'action a donc créé un regain d'intérêt dans la création de nouvelles entités structurelles de nucléosides triazoles. Au cours de mon doctorat, j’ai été activement engagée dans l’élaboration de nouvelles structures O-arylées et S-arylées de nucléosides triazoles. Les nucléosides triazoles O-arylés ont été obtenus par substitution nucléophile aromatique initiée par micro-ondes, tandis que les nucléosides triazoles S-arylés ont été synthétisés par réaction de couplage C-S en utilisant un catalyseur palladié possédant des ligands mixtes nouvellement mis au point dans notre laboratoire. Le concept du système de catalyseur à ligands mixtes est extrêmement avantageux et enrichissant puisqu’il permet de combiner de façon rationnelle des ligands possédant des fonctionnalités complémentaires afin de promouvoir des réactions avec des substrats pour lesquels ces réactions sont très compliquées. Enfin, afin d'améliorer la solubilité dans l'eau des analogues nucléosidiques triazoles actifs que nous avons identifiés, j’ai tenté de conjuguer le nucléoside triazole à un dendrimère amphiphile dans le but d'élaborer un système de délivrance efficace des médicaments et ainsi d’améliorer leur biodisponibilité. / Nucleoside mimics are of considerable importance in the search of antiviral and anticancer drug candidates. One noteworthy example is ribavirin, the first synthetic antiviral triazole nucleoside discovered 40 years ago, which is still actively in clinic use for treating hepatitis C infection and emerging viral pandemics. Recently, ribavirin has been also reported to demonstrate apoptosis-related anticancer effects and is in clinical trial for treating leukemia. Consequently, there is a renewed interest in creating new structural entities of triazole nucleosides with the aim of developing potent therapeutic agents with novel mechanisms of action. During my PhD program, I have been actively engaged in constructing structurally novel O-arylated and S-arylated triazole nucleosides. The O-arylated triazole nucleosides were obtained via microwave promoted aromatic nucleophilic substitution, whereas the S-arylated triazole nucleosides were synthesized via C-S coupling reaction using our newly developed mixed ligand Pd catalyst (Pd2(dba)3/Xantphos/CyPF-tBu). The concept of the mixed ligand catalyst system is extremely advantageous and rewarding, offering a unique opportunity to rationally combine ligands with complementary features in order to promote the reactions with challenging substrates which are otherwise difficult to proceed. Finally, in order to improve bioavailability of the active triazole nucleoside analogues identified in our group, I have attempted to conjugate the triazole nucleoside to an amphiphilic dendrimer in the view to establishing an effective drug delivery system and offering a better bioavailability.