Inflammation causes a plethora of diseases, putting an immense burden on patients, society and health care providers. A majority of these diseases can still not be treated satisfactorily. Nevertheless, inflammation exhibits, often tissue- and disease-specific, hallmarks that can be targeted for diagnosis and therapy. Depicting and identifying these sites of inflammation not only enables scientific examination but can also enable functional imaging and stratification of patients. Therefore, within the scope of this work, the first CXCR2-PET tracer has been developed for the functional imaging of neutrophils, utilising Fluorine-18 as radionuclide and squaramide ligands as molecular platform for target addressing. Several fluorinated “cold” ligands were synthesised and tested for their affinity to hCXCR2. For the most promising candidate 29b, an indirect labelling procedure was developed. The resulting PET-radiotracer [18F]29b showed specific time-dependent binding to CXCR2 in HEK cells and human neutrophils. Initial rat biodistribution studies and dynamic PET/CT imaging indicated good renal clearance and metabolic stability of [18F]29b. Neuroinflammation describes the inflammatory response of the CNS, in which reactive microglia play a major role in neurodegeneration. To address neuroinflammation and therefore neurodegeneration therapeutically, BChE/CB2R hybrid ligands, as well as BChE-selective ligands have been designed and synthesised. BChE is able to surrogate for AChE. Additionally, its inhibition or KO has been connected to neuroprotective properties in vivo and is therefore an important target for the treatment of neurodegenerative diseases such as AD. While BChE will probably become a key player in the treatment of AD, the combination with another disease-related target, CB2R, to obtain an overadditive effect in vivo seems highly promising due to the immunomodulatory effect of CB2R agonists. Both approaches have been realised utilising a novel structural motif based on 2-benzylbenzimidazoles in combination with phenylcarbamates. First, compounds selective towards hBChE were designed, guided by computational studies using GOLD. Synthesis and subsequent testing on hChEs revealed nanomolar inhibition of hBChE, while showing high selectivity over hAChE and hCB2R. Non-toxic compound 52d showed excellent in vivo efficacy in both spatial working memory, as well as passive avoidance. The residual affinity of compound 52d for hCB2R was then subsequently optimised to develop “balanced” BChE/CB2R hybrid ligands, exploring two different carbamate introduction points to the 2-benzylbenzimidazole core while using small carbamate moieties, resulting in two multifaceted sets of compounds. After binding studies on ChEs and CBRs, two “balanced” and subtype-selective BChE/CB2R hybrid ligands were then evaluated in detail, compounds 60d and 66d. Both compounds were characterised as pseudo-irreversible inhibitors of hBChE through kinetic studies on hBChE and partial agonist of hCB2R through functional assays on hCB2R. As described 2- benzylbenzimidazole compounds show structural similarity to etonitazene, both compounds were tested in a MOR-βarr2 assay, in which no activity was detected. Subsequent treatment of microglial cells which were stimulated by LPS showed a clear immunomodulatory and neuroprotective effect, which was not observed for CB2R-deficient HT-22 cells, therefore indicating a CB2R-mediated effect. Due to its balanced profile, agonism on hCB2R, immunomodulatory effect and absence of toxicity, in vivo behavioural studies of compound 60d were performed in which the cognitive impairments in mice were induced by ICV injection of Aß25-35. Compound 60d showed an active dose range from 0.3- 3.0 mg·kg−1 and a complete prevention of Aß25-35-induced learning impairments for both spatial 38 working memory and long-term contextual memory at 3.0 mg/kg. While combination studies showed that BChE/CB2R hybrid targeting indeed leads to synergistic effects in vivo, initial PK studies in mice using ligands 60d and 66d, proved good BBB-permeability of both compounds, underlining the potential of designed BChE/CB2R hybrid ligands for the therapy of neurodegenerative diseases. Summarised, inflammation and its associated molecular hallmarks have been addressed diagnostically and therapeutically using small molecules as either reporters or influencers of disease. Reported studies have the potential to not only help understanding inflammation scientifically, but also to optimise patient stratification and medication of people suffering from neurodegeneration. / Der Prozess der Entzündung ist die Ursache einer Vielzahl von Krankheiten, welche eine immense Bürde für Patienten, Gesellschaft und Gesundheitssystem darstellen. So ist es nicht verwunderlich, dass mit der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung und der koronaren Herzkrankheit zwei der drei häufigsten Todesursachen weltweit entzündungsassoziiert sind.2 Eine Vielzahl dieser entzündungsassoziierten Krankheiten kann immer noch nicht ausreichend behandelt werden, jedoch sind Entzündungen durch gewebe- und krankheitsabhängige Kennzeichen identifizierbar, welche für Diagnose und Therapie adressiert werden können. Die Darstellung und Identifizierung dieser krankheitsspezifischen Entzündungsstellen ermöglicht nicht nur das Beantworten wissenschaftlicher Fragestellungen, sondern kann auch für bildgebende Verfahren und die Stratifizierung von Patienten genutzt werden. Deshalb wurde im Rahmen dieser Arbeit der erste CXCR2-PET Tracer entwickelt, um neutrophile Granulozyten zu markieren und zu quantifizieren. Hierzu wurden 18F als Radionuklid und Quadratsäurediamide als CXCR2-Liganden genutzt. Diverse fluorierte , „kalte“ Liganden wurden synthetisiert und bezüglich ihrer CXCR2-Affinität getestet. Für die vielversprechendste Verbindung 29b wurde eine indirekte Markierungsmethode entworfen. Der daraus resultierende Tracer [18F]29b zeigte zeitabhängige und spezifische Bindung an CXCR2 in untersuchten HEK-Zellen. Erste Biodistributionsstudien und dynamische PET/CT deuteten eine gute, renale Ausscheidung und hohe metabolische Stabilität des Radiotracers an. Neuroinflammation beschreibt die Reaktion des zentralen Nervensystems auf Entzündungsprozesse bei welchen vor allem Mikroglia eine große Rolle spielen, insbesondere bezüglich der Neurodegeneration. Um eben jene Neuroinflammation und damit Neurodegeneration therapeutisch zu adressieren, wurden sowohl BChE/CB2R-Hybridliganden, als auch selektive BChE-Inhibitoren designt und synthetisiert. BChE ist in der Lage als Surrogat für AChE zu agieren und die Inhibition oder der Knockout der BChE resultierte in neuroprotektiven Effekten in vivo, weshalb BChE eine wichtige Zielstruktur für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen darstellt. Während die Inhibition der BChE vermutlich eine größere Rolle bei der zukünftigen Behandlung der Alzheimer-Krankheit spielen könnte, stellt die Kombination mit einer weiteren, krankheitsassoziierten Zielstruktur eine vielversprechende Behandlungsoption dar. Durch eine solche Hybridisierung könnten, neben dem immunmodulierenden Effekt von CB2R-Agonisten, überadditive Effekte erzielt werden. Beide Ansätze wurden im Rahmen dieser Arbeit untersucht, wobei ein strukturelles Motiv, 2-Benzylbenzimidazol in Verbindungen mit Phenylcarbamaten für beide Konzepte genutzt wurde. Zunächst wurden hBChEselektive Verbindungen entworfen, wobei molekulares Docking mittels GOLD genutzt wurde. Nach Synthese der Verbindungen wurden die potentiellen Inhibitoren an beiden Cholinesterasen getestet. Hierbei wurden nanomolare hBChE-Inhibitoren gefunden, welche selektiv gegenüber hAChE und hCB2R waren. Die nicht-toxische Verbindung 52d zeigte exzellente Wirksamkeit in vivo sowohl bezüglich des räumlichen Arbeitsgedächtnis, als auch bezüglich des nicht-räumlichen Langzeitgedächtnisses. Die verbleibende CB2R-Affinität von Verbindung 52d wurde mit dem Ziel der Hybridisierung optimiert, indem zwei strukturelle Punkte zur Einführung von - überwiegend sterisch wenig anspruchsvollen - Carbamaten in das 2-Benzylbenzimidazolgrundgerüst evaluiert wurden. Dies führte zu zwei facettenreichen Sätzen von Verbindungen, aus denen, nach Bindungsstudien an Cholinesterasen und 40 Cannabinoid-Rezeptoren, zwei „ausbalancierte“, subtypselektive Verbindungen, 60d und 66d, im Detail untersucht wurden. Beide Hybridliganden wurden mittels Kinetikstudien als pseudoirreversible hBChE-Inhibitoren charakterisiert. Zudem konnten sie als partielle Agonisten an hCB2R charakterisiert werden. Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit zu Etonitazen wurden die Verbindungen in einem MOR-βarr2-Assay getestet, wobei keine Aktivität gemessen wurde. Anschließende Testung an Microgliazellen zeigte einen immunmodulatorischen Effekt, welcher in CB2R-defizienten Zellen nicht beobachtet werden konnte, was auf einen CB2R-abhängigen Mechanismus hinweist. Wegen dem „ausbalancierten“ Profil, Agonismus an hCB2R, immunmodulatorischen Effekt und fehlender Toxizität, wurde Verbindung 60d in vivo getestet. In verwendeten Verhaltensstudien wurden kognitive Defizite durch ICV-Injektion von Aβ25-35 induziert. In einer Dosierungsspanne von 0.3-3.0 mg/kg konnte Verbindung 60d die Effekte signifikant abmildern, bei 3.0 mg/kg sowohl bezüglich des räumlichen Arbeitsgedächtnis, als auch bezüglich passiver Vermeidung, komplett verhindern. Zusätzliche in vivo Kombinationsstudien mit selektiven Liganden an BChE und CB2R bestätigten einen synergistischen Effekt. Um die Pharmakokinetik von 60d und 66d zu evaluieren, wurden erste PK-Studien an Mäusen durchgeführt. IV-Injektion von jeweils 2 mg/kg der Verbindungen bestätigten gute Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke. Dies unterstreicht das Potential der designten BChE/CB2R-Hybridliganden für die Therapie von neurodegenerativen Erkrankungen. Zusammengefasst wurden Entzündungen und die damit assoziierten Kennzeichen im Kontext dieser Arbeit diagnostisch und therapeutisch adressiert, indem kleine Moleküle entweder als Reporter oder Therapeutikum entwickelt wurden. Dargelegte Ergebnisse zeigen das Potential durch die vorgestellten Verbindungen, entzündungsinduzierte Krankheiten nicht nur grundsätzlich zu erfassen, sondern auch Patienten zu stratifizieren und einen neuen Behandlungsansatz für Neurodegeneration bereitzustellen.