Tuberculosis (TB), a transmissible disease caused by Mycobacterium tuberculosis (Mtb), is a global health threat. To design an effective vaccine, we need to better understand how different elements of our immune system collaborate to fight against Mtb. CD4 T cells are crucial in protective immunity to Mtb because they produce cytokines including interferon-γ. In contrast, CD8 T cells are thought to play a modest role. Whether CD4 T cells act as “helper” cells to promote optimal CD8 T cell responses during TB is unknown. We argue CD8 T cells’ role are likely underestimated because CD8 T cell functions are compromised without CD4 T cells. Here, using two independent models, I show that CD4 T cell help promotes CD8 T cell effector functions and prevents CD8 T cell exhaustion. I demonstrate CD4 and CD8 T cells synergistically enhance the survival of infected mice. Purified helped, but not helpless, CD8 T cells effectively restrict intracellular Mtb growth. Thus, CD4 T cell help is indispensable for generating protective CD8 T cell responses. In addition, I investigate the mechanisms of CD4 T cell help. Signals from CD4 T cells, and signals relayed by antigen presenting cells collectively shape CD8 T cell responses. We infer that vaccines aimed for eliciting both CD4 and CD8 T cells, in which CD8 T cells are properly helped by CD4 T cells, are more likely to be successful.

Dans les conditions physiologiques des robustes mécanismes immunologiques empêchent le développement des réponses exagérées aux antigènes alimentaires. En revanche, dans le cas de maladie céliaque, qui affecte environ 1% de la population occidentale, l’exposition au gluten alimentaire d’individus génétiquement prédisposés HLA-DQ2.5/DQ8 provoque l’entéropathie chronique de l’intestin grêle. Les études précédentes chez l’homme ont établi le rôle crucial de la réponse cellulaire T CD4+ restreinte par HLA-DQ2.5/DQ8 et spécifique du gluten. La réponse T CD4+ est nécessaire mais cependant insuffisante pour induire des lésions tissulaires. D’autres études ont suggéré le rôle de l’interleukine 15 (IL-15). Ainsi, l’IL-15 surexprimée dans la muqueuse des patients céliaques peut interférer avec les mécanismes d’immunorégulation et stimuler l’activation des lymphocytes intraépithéliaux T CD8+ cytotoxiques probablement induisant des lésions épithéliales. Comment les cellules T CD4+ spécifiques du gluten et l’IL-15 interagissent pour activer les lymphocytes intraépithéliaux T CD8+ et induisent des lésions n’a pas été toutefois établi. Pour répondre à cette question, nous avons créé un modèle murin basé en croisant des souris OTII possédant des cellules T CD4+ spécifiques de l’antigène modèle, ovalbumine, avec les souris transgéniques hétérozygotes surexprimant une forme secrétée de l’IL-15 humaine dans l’épithélium intestinale (souris hIL-15Tge). Les souris obtenues OTII+/- B6 and OTII+/- hIL-15Tge+/- ont été mises au régime riche en ovalbumine depuis la période prénatale jusqu’à l’âge de 3 mois. Les souris OTII+/- hIL-15Tge+/-, contrairement aux souris OTII+/- B6, exposées de façon chronique à l’ovalbumine ont développé un retard de croissance et une atrophie villositaire associée à l’expansion des cellules intestinales T CD8+ cytotoxiques, comme dans la maladie céliaque. En outre, nous avons démontré que l’IL-15 altérait l’immunorégulation par les cellules T FoxpP3+ et coopérait avec l’IL-2, produite par les cellules T CD4+ activées par l’OVA, pour l’expansion des cellules T CD8+ non-spécifiques de l’OVA. Nous suggérons que le scénario similaire pourrait opérer dans la maladie céliaque. Au cours de cette étude, j’ai observé que la surexpression chronique de l’IL-15 était associée avec l’expansion de cellules dendritiques CD103+CD11c+CD11b-. Dans la partie de résultats supplémentaires, j’ai démontré que cet effet dépend de la production de la cytokine GM-CSF secrétée par les cellules Natural Killer (NK) activées par l’IL-15 et que ces cellules dendritiques étaient enrichies en cellules CD103+ ayant une capacité accrue de cross-présentation in vitro. Ces derniers résultats illustrent comment l’IL-15 peut moduler les réponses immunes adaptatives en orchestrant la coopération entre les cellules NK et les phagocytes mononucléaires. / In physiological conditions, robust immunological mechanisms avoid adverse responses to food antigens. In contrast, in celiac disease that affects about 1% of Western populations, exposure to dietary gluten of genetically predisposed HLA-DQ2.5/ DQ8 individuals triggers a chronic small intestinal enteropathy. Previous studies in humans have established the crucial role of HLA-DQ2/DQ8 restricted gluten-specific intestinal CD4 T cell response. This CD4 T cell response is necessary but is however not sufficient to induce tissue damage. Other studies have pointed to the role of interleukin 15 (IL-15). Thus, IL-15 over-expressed in the mucosa of celiac patients can interfere with immunoregulatory mechanisms and stimulate the activation of cytotoxic CD8 T intraepithelial lymphocytes, thought to induce epithelial lesions. Whether and how gluten-specific CD4 T cells and IL-15 interact to activate CD8 T intraepithelial lymphocytes and to drive intestinal tissue damage has not been however established. To address this question, we have set up a mouse model based on the breeding of OTII mice possessing CD4 T cells specific of a model antigen, ovalbumin, with heterozygous transgenic mice overexpressing a secreted form of human IL-15 in intestinal epithelium (hIL-15Tge mice). Resulting OTII+/- B6 and OTII+/- hIL-15Tge+/- mice were exposed to dietary ovalbumin from the prenatal period until 3 months of age. Upon chronic exposure to ovalbumin, OTII+/- hIL-15Tge+ mice, contrary to their OTII+/- B6 littermates, developed growth retardation, and villous atrophy associated with expansion of intestinal cytotoxic CD8 T cells, as in celiac disease. Moreover, we showed that IL-15 impaired immunoregulation by FoxP3+ T cells and cooperated with IL-2 produced by OVA-activated CD4 T cells to stimulate the expansion of non-cognate cytotoxic CD8 T cells. We suggest that a comparable scenario can operate in celiac disease. During this study, I observed that chronic overexpression of IL-15 was associated with an expansion of CD103+CD11c+CD11b- mononuclear cells. In the Supplementary results, I have shown that this effect depends on the production of GM-CSF secreted by IL-15-activated NK cells and that CD11c+ DCs differentiated in mice overexpressing IL-15 were enriched in CD103+ cells and displayed enhanced cross-presentation abilities in vitro. The latter results illustrate how IL-15, by orchestrating a crosstalk between NK cells and mononuclear phagocytes, can modulate adaptive immune responses.