Un naevus congénital mélanocytique (CMN) est une prolifération bénigne de mélanocytes cutanés, cliniquement apparente à la naissance. On en retrouve chez approximativement 1% des nouveau-nés. Les CMN de taille large (LCMN), définis par un diamètre le plus large de plus de 20 cm, affectent environ 1 nouveau-né sur 20.000. Puisque les LCMN ont une propension à dégénérer en tumeur mélanomateuse (dans 2 à 5% des cas) et que leur grande taille apporte un contingent cellulaire abondant, ils représentent un bon modèle d’étude des étapes initiales de la mélanotumorigénèse. Nous disposions précisément de cultures primaires de mélanocytes établies à partir de vingt-sept cas de naevi congénitaux (24 de taille large et 3 de taille moyenne (MCMN)) curetés pour la plupart chez des enfants en période néonatale. La première phase de ce projet a permis d’identifier un mécanisme alternatif d’activation de l’oncogène BRAF dans deux cas de LCMN. Nous avons en effet mis en évidence dans ces deux cas de LCMN une translocation chromosomique entrainant une activation constitutive de BRAF par le biais d’une perte de son domaine auto-inhibiteur. Si des mutations activatrices de BRAF sont fréquemment rencontrées dans les tumeurs mélanocytiques, elles restent rares dans les naevi congénitaux et les mélanomes survenant dans des zones non exposées au soleil. Les translocations chromosomiques décrites ici pourraient représenter un mécanisme moléculaire récurrent d’activation de l’oncogène BRAF dans ces groupes de tumeurs mélanocytiques. La seconde phase du projet consistait à réaliser sur notre série de 27 L/MCMN des analyses caryotypiques, des analyses « mutationnelles » (pour rechercher la présence de mutations activatrices des oncogènes BRAF et NRAS) et des études d’expression différentielle. A l’inverse de ce que l’on observe dans le mélanome malin, les anomalies chromosomiques sont rares et isolées, reflétant très probablement le caractère bénin de ces lésions. La mutation BRAFV600E a été mise en évidence pour 4/27 CMN (15%), des mutations du gène NRAS pour 19/27 (70%), soit une situation en miroir de ce que l’on observe dans les CMN de petite taille (SCMN) et dans les naevi acquis bénins, confirmant les résultats obtenus par d’autres. L’étude du profil d’expression transcriptionnelle révèle des dysrégulations communes à l’ensemble des échantillons naeviques, comme une franche augmentation d’expression du transcrit de l’Ostéopontine. Le profil d’expression des échantillons de CMN BRAFV600E semble refléter une réduction de la synthèse et de la distribution de pigment et une activation de gènes impliqués dans la réponse cellulaire aux dommages à l’ADN. Comme des altérations des mécanismes de la pigmentation peuvent générer des dommages oxydatifs au niveau de l’ADN, l’activation de la réponse cellulaire aux dommages à l’ADN pourrait refléter la capacité des cellules naeviques à se protéger contre le stress cellulaire. Enfin, on observait aussi une expression élevée de gènes médiant la chimiorésistance dans différents cancers, ce qui pourrait éventuellement jouer un rôle dans l’inefficacité caractéristique et bien connue de la chimiothérapie dans le mélanome malin.

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Un naevus congénital mélanocytique (CMN) est une prolifération bénigne de mélanocytes cutanés, cliniquement apparente à la naissance. On en retrouve chez approximativement 1% des nouveau-nés. Les CMN de taille large (LCMN), définis par un diamètre le plus large de plus de 20 cm, affectent environ 1 nouveau-né sur 20.000.<p>Puisque les LCMN ont une propension à dégénérer en tumeur mélanomateuse (dans 2 à 5% des cas) et que leur grande taille apporte un contingent cellulaire abondant, ils représentent un bon modèle d’étude des étapes initiales de la mélanotumorigénèse. Nous disposions précisément de cultures primaires de mélanocytes établies à partir de vingt-sept cas de naevi congénitaux (24 de taille large et 3 de taille moyenne (MCMN)) curetés pour la plupart chez des enfants en période néonatale.<p>La première phase de ce projet a permis d’identifier un mécanisme alternatif d’activation de l’oncogène BRAF dans deux cas de LCMN. Nous avons en effet mis en évidence dans ces deux cas de LCMN une translocation chromosomique entrainant une activation constitutive de BRAF par le biais d’une perte de son domaine auto-inhibiteur. Si des mutations activatrices de BRAF sont fréquemment rencontrées dans les tumeurs mélanocytiques, elles restent rares dans les naevi congénitaux et les mélanomes survenant dans des zones non exposées au soleil. Les translocations chromosomiques décrites ici pourraient représenter un mécanisme moléculaire récurrent d’activation de l’oncogène BRAF dans ces groupes de tumeurs mélanocytiques.<p>La seconde phase du projet consistait à réaliser sur notre série de 27 L/MCMN des analyses caryotypiques, des analyses « mutationnelles » (pour rechercher la présence de mutations activatrices des oncogènes BRAF et NRAS) et des études d’expression différentielle.<p>A l’inverse de ce que l’on observe dans le mélanome malin, les anomalies chromosomiques sont rares et isolées, reflétant très probablement le caractère bénin de ces lésions.<p>La mutation BRAFV600E a été mise en évidence pour 4/27 CMN (15%), des mutations du gène NRAS pour 19/27 (70%), soit une situation en miroir de ce que l’on observe dans les CMN de petite taille (SCMN) et dans les naevi acquis bénins, confirmant les résultats obtenus par d’autres. <p>L’étude du profil d’expression transcriptionnelle révèle des dysrégulations communes à l’ensemble des échantillons naeviques, comme une franche augmentation d’expression du transcrit de l’Ostéopontine.<p>Le profil d’expression des échantillons de CMN BRAFV600E semble refléter une réduction de la synthèse et de la distribution de pigment et une activation de gènes impliqués dans la réponse cellulaire aux dommages à l’ADN. Comme des altérations des mécanismes de la pigmentation peuvent générer des dommages oxydatifs au niveau de l’ADN, l’activation de la réponse cellulaire aux dommages à l’ADN pourrait refléter la capacité des cellules naeviques à se protéger contre le stress cellulaire. Enfin, on observait aussi une expression élevée de gènes médiant la chimiorésistance dans différents cancers, ce qui pourrait éventuellement jouer un rôle dans l’inefficacité caractéristique et bien connue de la chimiothérapie dans le mélanome malin.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

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A regulação financeira, especialmente a regulação bancária, tem um papel central na organização da vida social. As modernas técnicas regulatórias, altamente sofisticadas, são o resultado de décadas de evolução. Elas exigem técnicos especializados, orçamentos específicos e uma estrutura institucional complexa. Mais que isso: para promover as regulações sistêmica e prudencial, os reguladores necessitam de amplos poderes normativos uma capacidade normativa de conjuntura. A atribuição de tais competências a órgãos que não contam com a legitimidade das urnas é considerada por alguns autores uma espécie de anomalia no direito constitucional. Para outros, ao contrário, ela é um elemento necessário do desenho institucional do Estado Regulador contemporâneo. É nesse ponto que se cruzam os debates sobre o processo de burocratização da vida social e sobre o desenvolvimento dos cânones do direito ocidental, especialmente a doutrina da separação dos poderes. A juridificação das esferas sociais suscita o tema do déficit democrático da formulação de políticas pela burocracia. A presente tese desenvolve, a partir do modelo de democracia deliberativa de Jürgen Habermas, a premissa normativa segundo a qual o controle judicial é necessário para garantir a legitimidade democrática do processo administrativo normativo. Como o cidadão comum não dispõe nem do conhecimento técnico nem dos meios materiais necessários para acompanhar o processo de tomada de decisões, o controle judicial deveria funcionar como um mecanismo de controle democrático da regulação financeira. A tese analisa esse déficit democrático a partir da jurisprudência constitucional do Supremo Tribunal Federal (STF) relativa à separação dos poderes e às disputas doutrinárias sobre delegação legislativa e poder regulamentar. Os estudos de caso, focados no sistema financeiro, buscam investigar se a atuação do STF tem garantido de forma adequada um equilíbrio entre a racionalidade tecnocrática e as exigências normativas de uma democracia deliberativa. / Financial regulation, specially banking regulation, plays a central role in the organization of social life. The current regulatory techniques, highly sophisticated, are the result of decades of evolution. They require well-trained public officials, specific budgets and a complex institutional framework. Moreover, in order to carry on the systemic and prudential regulations, regulators need broad rule-making powers. The assignment of such authority to non-majoritarian bodies is considered by some authors as a sort of anomaly in Constitutional Law. To others, it is seen as a necessary element of the institutional design of the contemporary Regulatory State. This is the stage where the debate about the process of bureaucratization of social life meets the intellectual concern about the current developments of western public law, namely the issue of the separation of powers. The juridification of the social spheres brings the issue of the democratic deficit of bureaucratic policymaking. Since ordinary citizens lack the expertise as well as the material and financial resources which are necessary to monitor the decision-making process, this dissertation develops the normative assumption that judicial review is necessary to ensure the democratic legitimacy of the administrative process. The dissertation analyses that democratic deficit from the viewpoint of the constitutional jurisprudence of the Brazilian Supreme Court (Supremo Tribunal Federal STF) regarding separation of powers, the rule-making authority of Brazilian non-majoritarian bodies and the doctrinal disputes about legislative delegation. The case studies show that the judicial review by STF has in practice rejected the Brazilian public law non-delegation doctrine, but has done it in a way that does not strike a balance between technocratic rationality and the normative claims of deliberative democracy.

A regulação financeira, especialmente a regulação bancária, tem um papel central na organização da vida social. As modernas técnicas regulatórias, altamente sofisticadas, são o resultado de décadas de evolução. Elas exigem técnicos especializados, orçamentos específicos e uma estrutura institucional complexa. Mais que isso: para promover as regulações sistêmica e prudencial, os reguladores necessitam de amplos poderes normativos uma capacidade normativa de conjuntura. A atribuição de tais competências a órgãos que não contam com a legitimidade das urnas é considerada por alguns autores uma espécie de anomalia no direito constitucional. Para outros, ao contrário, ela é um elemento necessário do desenho institucional do Estado Regulador contemporâneo. É nesse ponto que se cruzam os debates sobre o processo de burocratização da vida social e sobre o desenvolvimento dos cânones do direito ocidental, especialmente a doutrina da separação dos poderes. A juridificação das esferas sociais suscita o tema do déficit democrático da formulação de políticas pela burocracia. A presente tese desenvolve, a partir do modelo de democracia deliberativa de Jürgen Habermas, a premissa normativa segundo a qual o controle judicial é necessário para garantir a legitimidade democrática do processo administrativo normativo. Como o cidadão comum não dispõe nem do conhecimento técnico nem dos meios materiais necessários para acompanhar o processo de tomada de decisões, o controle judicial deveria funcionar como um mecanismo de controle democrático da regulação financeira. A tese analisa esse déficit democrático a partir da jurisprudência constitucional do Supremo Tribunal Federal (STF) relativa à separação dos poderes e às disputas doutrinárias sobre delegação legislativa e poder regulamentar. Os estudos de caso, focados no sistema financeiro, buscam investigar se a atuação do STF tem garantido de forma adequada um equilíbrio entre a racionalidade tecnocrática e as exigências normativas de uma democracia deliberativa. / Financial regulation, specially banking regulation, plays a central role in the organization of social life. The current regulatory techniques, highly sophisticated, are the result of decades of evolution. They require well-trained public officials, specific budgets and a complex institutional framework. Moreover, in order to carry on the systemic and prudential regulations, regulators need broad rule-making powers. The assignment of such authority to non-majoritarian bodies is considered by some authors as a sort of anomaly in Constitutional Law. To others, it is seen as a necessary element of the institutional design of the contemporary Regulatory State. This is the stage where the debate about the process of bureaucratization of social life meets the intellectual concern about the current developments of western public law, namely the issue of the separation of powers. The juridification of the social spheres brings the issue of the democratic deficit of bureaucratic policymaking. Since ordinary citizens lack the expertise as well as the material and financial resources which are necessary to monitor the decision-making process, this dissertation develops the normative assumption that judicial review is necessary to ensure the democratic legitimacy of the administrative process. The dissertation analyses that democratic deficit from the viewpoint of the constitutional jurisprudence of the Brazilian Supreme Court (Supremo Tribunal Federal STF) regarding separation of powers, the rule-making authority of Brazilian non-majoritarian bodies and the doctrinal disputes about legislative delegation. The case studies show that the judicial review by STF has in practice rejected the Brazilian public law non-delegation doctrine, but has done it in a way that does not strike a balance between technocratic rationality and the normative claims of deliberative democracy.