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DERIVADOS DOS ÁCIDOS CLOROGÊNICO, CAFEICO E CINÂMICO: OBTENÇÃO, AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE ANTIMICROBIANA E DE INIBIÇÃO ENZIMÁTICA / CHLOROGENIC, CAFEIC AND CINNAMIC ACIDS DERIVATIVES: OBTENTION, ANTIMICROBIAL ACTIVITY AND ENZYMATIC INHIBITION EVALUATIONAdolpho, Luciana de Oliveira 27 April 2012 (has links)
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / In recent years there has been an increase in researches for new enzyme inhibitors on
medicinal plants used in the treatment of disorders such as schizophrenia, anxiety, amnesia,
different stages of depression and bipolar affective disorder. The study of enzymatic inhibitors
of prolyl oligopepetidase (POP) and acetylcholinesterase (AChE) are directly related to the
treatment of central nervous sistem diseases. In a research with the species Hypericum
brasiliense, native from Brazil, it was isolated as main secondary metabolite the chlorogenic
acid, a compound able to inhibit POP and AChE. From this observation, three series of
chlorogenic, caffeic and cinnamic acids derivatives were obtained through simple
derivatization reactions and coupling with the amino acid proline. The derivatives were
obtained by usual acetylation, methylation and esterification reactions with satisfactory yields
of 50-90%. The couplings with the proline methyl ester were performed using either O-(7-
azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU)/
diisopropylethylamine (DIEA) in dimethylformamide or isobutyl chloroformate/ Nmethylmorpholine
in tetrahydrofuran. The derivatives were tested against the enzymes POP,
AChE and dipeptidyl oligopeptidase (DPP IV). Also, a study was conducted to determine the
antibacterial and antifungal activities of all derivatives. The capacity of the tested compounds
to inhibit DPP IV and AChE was not exceptional. In contrast, the derivatives methyl ester and
1,7-acetonide obtained from chlorogenic acid, and caffeic acid and its methyl ester derivative
showed selectivity and satisfactory performance as POP inhibitors, with IC50 values of 3 to
14 μM. All compounds showed moderate antimicrobial activity. / Nos últimos anos observa-se uma intensificação nas pesquisas por novos inibidores enzimáticos produzidos por plantas medicinais usadas no tratamento de transtornos mentais, tais como esquizofrenia, ansiedade, amnésia, diferentes estágios de depressão e o transtorno afetivo bipolar. O estudo de inibidores das enzimas prolil oligopepetidase (POP) e acetilcolinesterase (AChE), estão diretamente relacionados ao tratamento de tais enfermidades do sistema nervoso central (SNC). Em um trabalho com a planta medicinal Hypericum brasiliense, nativa do Brasil, foi isolado como um dos principais metabólitos secundários o
ácido clorogênico, que demonstrou ter capacidade de inibir a POP e a AChE. A partir desta observação, foram obtidas três séries de derivados do ácido clorogênico, do ácido cafeico e do
ácido cinâmico através de técnicas simples de derivatização e acoplamento com a prolina metil éster. Os derivados foram obtidos através de técnicas usuais de acetilação, metilação e
esterificação, com rendimentos satisfatórios de 50-90 %. Já os acoplamentos com a prolina metil éster foram realizados com hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-
tetrametiluronio (HATU)/ diisopropiletilamina (DIEA) em dimetilformamida ou cloroformato de isobutila/ N-metilmorfolina em tetraidrofurano. Estes compostos foram avaliados quanto à
capacidade inibitória das enzimas POP e AChE, bem como foram testados frente a enzima dipeptidil peptidade IV (DPP IV). Também foi realizado um estudo da atividade antimicrobiana dos derivados obtidos. Os resultados obtidos indicaram que, frente à DPP IV e AChE, os compostos avaliados não demonstraram significativa capacidade inibitória. Entretanto, o derivado metil éster e 1,7-acetonídeo obtidos a partir do ácido clorogênico, o
cafeoato de metila e o próprio ácido cafeico mostraram capacidade inibitória seletiva para a POP, com valores de IC50 entre 3 e 14 μM. Com relação à atividade antimicrobiana, os
derivados apresentaram moderada ação bactericida, destacando-se os compostos derivados do ácido cinâmico por serem fungicidas.
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