Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, 2007. / Submitted by Fabrícia da Silva Costa Feitosa (fabriciascf@gmail.com) on 2010-01-11T22:54:49Z No. of bitstreams: 1 2007_TarcisiodaSilvaVieira.pdf: 1121655 bytes, checksum: 43232c539f7eb94e0a0f261f609e18c4 (MD5) / Approved for entry into archive by Daniel Ribeiro(daniel@bce.unb.br) on 2010-01-11T23:34:09Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2007_TarcisiodaSilvaVieira.pdf: 1121655 bytes, checksum: 43232c539f7eb94e0a0f261f609e18c4 (MD5) / Made available in DSpace on 2010-01-11T23:34:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2007_TarcisiodaSilvaVieira.pdf: 1121655 bytes, checksum: 43232c539f7eb94e0a0f261f609e18c4 (MD5) Previous issue date: 2007-08-14 / Em virtude da demanda por novos agentes terapêuticos para o tratamento da Doença de Alzheimer (DA) bem como do interesse em desenvolvimento de pesquisas empregando o óleo da casca da castanha de caju (LCC, Anacardium occidentale) como matéria-prima para preparação de novas entidades químicas (NECs) bioativas, o presente estudo tem como foco principal o desenvolvimento de novos candidatos a inibidores da acetilcolinesterase (AchEI). O planejamento racional para os candidatos a AchEI envolve a hibridação molecular entre a subunidades farmacofóricas do DonepezilÒ e tacrina, incluindo o grupo espaçador. No curso do nosso programa de investigação as características estruturais dos componentes do LCC e sua abundância tem nos incentivado a buscar estratégias de conversão deste material em novos candidatos AchEI. A rota sintética sugere uma seqüência de procedimentos clássicos partindo dos constituintes majoritários do LCC, ácidos anacárdicos e cardóis. Diversos procedimentos foram realizados com o ácido anacárdico saturado. Infelizmente, todas as tentativas de uso dessa matériaprima falharam na primeira etapa da rota sintética. Por outro lado, partindo dos cardóis várias transformações químicas e.g. proteção dos grupos fenólicos, nitração, bromação via radicais livres, epoxidação e redução do grupo nitro seguida de ciclização foram tentadas. O melhor resultado na reação de nitração (80%) foi possível pelo uso da combinação AcOH-HNO3. Neste caso, foi obtida uma mistura de mono-nitrometilcardóis (1:1). Bromação radicalar no nitro composto esperado, seguido desalogenação, sob condições brandas, forneceu a olefina em bom rendimento. Conversão deste último no epóxido foi conseguida em rendimento satisfatório. No presente momento, várias tentativas estão em andamento visando à obtenção do sistema heterocíclico de cinco membros via redução do grupo nitro e ciclização intramolecular, em uma única etapa. Os resultados preliminares são promissores e até então sugerem que a otimização da seqüência sintética e modificações estruturais apropriadas na cadeia lateral podem fornecer potenciais candidatos AchEI. Os intermediários iniciais e avançados envolvidos nesta rota sintética têm sido caracterizados por IV, e RMN de 1H e 13C. _________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Given the demand for new therapeutic agents to Alzheimer’s disease (DA) as well as our ongoing research program concerning to the employment of cashew (Anacardium occidentale) nut-shell liquid (CNSL) as raw material for preparation of bioactive new chemical entities (NCEs), the current study focuses on the development of novel acetilcolinesterase inhibitor (AChEI) candidates. The rational approache for proposal AChEI comprises the molecular hibridization between pharmacoforic subunits of donepezil and tacrine, including the spacer group. In the course of ongoing investigations, the structural features of constitutes of LCC and its abundance has prompted us to search for a strategy to convert this material into new AchEI drug candidates. The synthetic pathway suggested a sequence of classical procedures starting from the major constitutes of CNSL, anacardic acids and cardols. Several attempts were carried with saturated anacardic acid, in order to accomplish the synthetic designed pathway. Unfortunately, all attempts using this starting material failed on the first step of synthetic pathway. On the order hand, starting from cardols, several chemical transformations e.g., protection of phenolic groups, nitration, free radical bromination, epoxidation, reduction of nitro groups, and cyclization were attempted. The best outcome on nitration (80%) was possible with saturated dimethycardol by using of combination AcOH-HNO3. In this case, a mixture of mono-nitrodimethylcardols (1:1) was obtained. Free radical bromination on the expected nitrocompound, followed by dehalogenation under mild basic condition gave the olefin in good yield. Conversion of the latter into epoxide was accomplished in moderate yield. At the present moment, several attempts are in progress in order to obtain the five-membered system by one pot reductive (nitro group reduction) intramolecular cyclization. The preliminary results are promising and to date suggest that optimization of this synthetic pathway and appropriate structural modification on side chain may afford potential AChEI candidates. Initial and advanced intermediates involved in this synthetic route have been characterized by FT-IR, and 1H-, 13C NMR.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2014. / Submitted by Ana Cristina Barbosa da Silva (annabds@hotmail.com) on 2014-11-13T19:44:23Z No. of bitstreams: 1 2014_ThiagoVianadeFreitas.pdf: 5739997 bytes, checksum: bd1a788ae7d35c0d1e4bcf56d87f2400 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2014-11-14T15:29:36Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_ThiagoVianadeFreitas.pdf: 5739997 bytes, checksum: bd1a788ae7d35c0d1e4bcf56d87f2400 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-11-14T15:29:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_ThiagoVianadeFreitas.pdf: 5739997 bytes, checksum: bd1a788ae7d35c0d1e4bcf56d87f2400 (MD5) / Lipídeos fenólicos são metabólitos secundários, classificados como isoprenoides (cadeia alquílica prenílica) ou não-isoprenoides (cadeia alquílica policetídica), de acordo com a rota biossintética. Os lipídeos fenólicos não-isoprenoides têm sua biossíntese via condensação de acetil-CoA e são estruturalmente formados por uma subunidade fenólica hidrofílica (fenol ou fenol-ácido) e uma longa cadeia alquílica hidrofóbica, não ramificada, saturada ou insaturada. São encontrados principalmente no reino Plantae, na família Anacardiaceae com destaque para a espécie Anacardium occidentale, conhecida como cajueiro. Desta se extrai o LCC (Líquido da Casca da Castanha do Caju), constituído de ácidos anacárdicos, cardanóis, cardóis e metilcardóis. Diversos estudos acerca da extração, separação, caracterização, síntese, aplicações tecnológicas e ações biológicas desses compostos são relatados na literatura, em parte, devido à estrutura peculiar (sistema fenólico e cadeia alquílica longa, saturada ou insaturada). No âmbito de uma linha de pesquisa que visa o emprego dos lipídeos fenólicos não-isoprenóides do LCC na obtenção de produtos com maior valor agregado, o presente estudo descreve o planejamento e síntese de novos derivados 2-benzil-quinona e 4-fenil-1,3-dioxolano de cadeia longa, candidatos a antagonistas de receptores TXA2/PGH2 com possíveis atividades anti-inflamatória, antitumoral e antimicrobiana, a partir do cardanol. Este estudo demonstrou a viabilidade do planejamento sintético, uma vez que foram preparados com êxito os derivados 1,4-dimetóxi-2-(1-(3-metóxifenil)pentadecil)benzeno e 4-(3-metóxifenil)-2,2-dimetil-5-tridecil-1,3-dioxolano. Os compostos-alvo, juntamente com os precursores sintéticos, foram caracterizados por técnicas espectroscópicas (IV, RMN 1H e 13C) e encaminhados para laboratórios especializados na avaliação da atividade inibitória do crescimento celular, quorum sensing e triagem enzimática, visando a descoberta de candidatos a antitumorais, antifúngicos e inibidores enzimáticos, respectivamente. Além da expectativa quanto ao potencial bioativo dos compostos sintetizados, pretende-se ampliar a biblioteca de derivados 2-benzil-quinona e 4-fenil-1,3-dioxolano, inclusive pelo uso do cardol, objetivando o estudo sistemático da relação estrutura-atividade (SAR). ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / The phenolic lipids are secondary metabolites, classified as isoprenoids (prenol alkyl chain) or non-isoprenoids (polyketide alkyl chain), according to the biosynthetic pathway. The non-isoprenoid phenolic lipids have their biosynthesis via acetyl-CoA condensations and are structurally composed of a hydrophilic phenolic subunit (phenol or phenol-acid) and a long hydrophobic alkyl chain, not branched, saturated or unsaturated. They are mostly found in the Plantae kingdom, with emphasis on the species Anacardium occidentale, known as cashew tree. From this is extracted the CNSL (Cashew Nut Shell Liquid), consisting of anacardic acids, cardanols, cardols and methylcardols. Several studies around extraction, separation, characterization, synthesis, technological applications and biological actions of these compounds are reported in the literature, in part, due to the peculiar structure (phenolic system and long alkyl chain, saturated or unsaturated). Within the framework of a research line aimed to the employment of non-isoprenoid phenolic lipids of the CNSL for obtaining products with higher added value; the present work describes the design and synthesis of new long chain 2-benzyl-quinone and 4-phenyl-1,3-dioxolane derivatives, candidates for TXA2/PGH2 receptors antagonists, from cardanol. The study demonstrated the viability of synthetic planning, since the derivatives 1,4-dimethoxy-2-(1-(3-methoxyphenyl)pentadecyl)benzene and 4-(3-methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-5-tridecyl-1,3-dioxolane were successfully prepared. The target compounds, together their synthetic precursors were characterized by spectroscopic techniques (IR, 1H and 13C NMR) and guided to specialized laboratories in the evaluation of cell growth inhibitory activity, quorum sensing and enzymatic screening aimed to discover candidates for antitumor, antifungal, and enzyme inhibitors, respectively. In addition to the expectation regarding to the potential bioactivity of synthesized compounds, it is intended to expand the library of 2-benzyl-quinone and 4-phenyl-1,3-dioxolane derivatives, including by the use of cardol, aiming to the systematic study of structure-activity relationship (SAR).