L’expression anormale du canal sodique Nav1.5 dans le cancer du sein est corrélée au développement métastatique et à une mortalité augmentée. Le canal Nav1.5 est localisé dans les invadopodes des cellules cancéreuses mammaires humaines MDA-MB-231 et augmente leur activité protéolytique par une modulation allostérique de l’échangeur NHE-1 et l’activation de protéases acides. In vivo, dans un modèle de xénogreffe sur souris NMRI nude, l’expression de Nav1.5 potentialise la colonisation des poumons par les cellules cancéreuses mammaires humaines. Cette colonisation métastatique est inhibée par un traitement à la ranolazine, un inhibiteur pharmacologique des canaux Nav1.5. La sous-unité β4, auxiliaire des canaux Nav, voit son expression diminuer au cours de la progression cancéreuse, ce qui est associé in vitro à une augmentation de l’invasivité cellulaire. Cette augmentation d’invasivité semble indépendante du canal Nav1.5 et pourrait être associée à une transition des cellules vers un phénotype amiboïde. En conclusion, l’expression de Nav1.5 et la perte d’expression de β4 semblent jouer des rôles complémentaires dans l’invasivité des cellules cancéreuses. / The abnormal expression of sodium channel Nav1.5 in breast cancer is correlated with metastatic development and an increased mortality. The Nav1.5 channel is located in invadopodia in human breast cancer cells MDA-MB-231, where it increases proteolytic activity by allosteric modulation of exchanger NHE-1 and activation of acidic proteases. In vivo, in a xenograft model in nude NMRI mice, the expression of Nav1.5 potentiates lung colonization by human breast cancer cells. Metastatic colonization is inhibited by treatment with ranolazine, a pharmacological inhibitor of Nav1.5. The β4 subunit, an auxiliary subunit of Nav channels, is expressed at low levels or lost when tumors are more aggressive, and its suppression in vitro increases celI invasiveness. This increase seems to be independent of Nav1.5 and could be associated with the transition of cells to an amoeboid phenotype. In conclusion, Nav1.5 expression and the loss of β4 expression seem to play complementary roles in the invasiveness of cancer cells.

Les cellules cancéreuses mammaires invasives expriment des canaux sodiques NaV1.5 dont l’activité semble être associée au développement métastatique. L’activité de ce canal dans les cellules MDA-MB-231 conduit à une acidification péricellulaire favorable à l’activité des cathepsines à cystéine B et S extracellulaires et à la dégradation de la matrice extracellulaire. Au cours de cette thèse, nous avons montré que l’échangeur NHE1 est le principal régulateur du pH des cellules MDA-MB-231 et que l’activité du canal NaV1.5 augmente l’activité d’efflux de protons par NHE1 vraisemblablement par modulation allostérique. NaV1.5 et NHE1 sont co-localisés dans des radeaux lipidiques et plus particulièrement dans les invadopodes des cellules MDA-MB-231. Les activités de NHE1 et NaV1.5 stimulent l’activité protéolytique des invadopodes. Enfin, l’activité du canal NaV1.5 semble moduler le cytosquelette et la morphologie des cellules cancéreuses MDA-MB-231 pour leur donner un phénotype invasif. En conclusion, NaV1.5 augmente l’activité de NHE1 dans les invadopodes stimulant ainsi l’invasivité des cellules cancéreuses mammaires. / Invasive breast cancer cells express NaV1.5 sodium channels which activity seems to be associated with metastatic progression. The activity of the channel in MDA-MB-231 cells leads to a pericellular acidification favourable for the activity of extracellular cysteine cathepsins B and S and for extracellular matrix degradation. During this thesis, we have shown that NHE1 exchanger is the main pH regulator in MDA-MB-231 cells and that the activity of NaV1.5 channels increases protons efflux activity of NHE1 possibly through allosteric modulation. NaV1.5 and NHE1 are co-localised in lipid rafts and in invadopodia of MDA-MB-231 cells. The activity of NHE1 and NaV1.5 promotes the proteolytic activity of invadopodia. Finally, the activity of NaV1.5 channels seems to modulate cytoskeleton and morphology of MDA-MB-231 cancer cells to promote the acquisition of a proinvasive phenotype. In conclusion NaV1.5 increases NHE1 activity in invadopodia to stimulate breast cancer cells invasiveness.