Thesis (Ph.D.)--University of California, San Francisco, 2004. / Bibliography: leaves 138-166. Also available online.

Thesis (M.P.H.)--University of Michigan, 1946.

Thesis (M.S.)--University of Wisconsin--Madison, 1984. / Typescript. eContent provider-neutral record in process. Description based on print version record. Includes bibliographical references (leaves 68-73).

Typescript. Includes vita and abstract. Includes bibliographical references (leaves 208-210). Also available online.

Thesis (M. Sc.)--Carleton University, 2001. / Includes bibliographical references (p. 108-116). Also available in electronic format on the Internet.

Thesis (Ph. D.)--West Virginia University, 2010. / Title from document title page. Document formatted into pages; contains vii, 84 p. : ill. Includes abstract. Includes bibliographical references.

No description available.

Background: Colorectal cancer is the result of dysregulation within classic regulatory pathways in epithelial stem-cell(s): the precursors giving rise to all other intestinal lineages. The resulting cancer stem-cell (CSC) generates tumours utilising its innate properties, e.g. self-renewal and lineage plasticity. CSCs appear to persist within a tumour as a distinct subtype responsible for local recurrence/metastasis. Therefore, therapies targeting colorectal CSCs may lead to improved cancer-specific outcome measures. The PROM-1/CD/AC133 cell surface marker has been associated with colorectal CSCs and its expression is reported as an independent negative prognostic marker. Therefore, this thesis sought to investigate the role of PROM-1/CD/AC133 in colorectal cancer. Methods: Tissue-culture, RT-qPCR, IHC, Western blotting, siRNA, PCR-array and FACS analyses were used to quantify and profile mRNA/protein expression patterns. Results: PROM-1/CD/AC133 was widely expressed in patient-matched colorectal tumour, adjacent normal epithelium, vascular invasion, lymph node metastases with significantly decreased expression in liver metastases. Furthermore, PROM- 1/CD/AC133 expression was not found to enrich colorectal cancer cell line populations for additional stem cell phenotypes (expression of ABCB1/ABCG2/BMIJ Murphy 1/CD44/LGR5/MSI-1). The data confirm the presence of alternative splice variants of PROM-1, and show that transcripts specifying PDZ binding predominate in colorectal cancer cell lines. Concomitantly, siPROM-1 was shown to modulate the expression of several key transcripts in colorectal tumourigenesis as well as regulate signal transduction pathways including the central cancer, colorectal cancer, NF-kB and p53 signalling cascades. Conclusions: PROM-1/CD/AC133 does not identify rare colorectal cancer cells responsible for tumourigenesis. However, it is associated with the regulation of signalling networks associated with cell growth, differentiation and apoptosis suggesting a potential role for this marker in colorectal tumourigenesis. The identification of specific target genes and signalling pathways in this thesis provides a springboard for further investigations into the functional role of this marker in colorectal cancer, with the potential for better treatments for this disease.

Thesis (M. D.)--University of Hong Kong, 2007. / Title proper from title frame. Also available in printed format.

Le cancer du poumon est un problème majeur de santé publique et dont le coût humain et social est sans cesse en augmentation au cours des dernières années. Parmi les nombreux médiateurs susceptibles de jouer un rôle dans la croissance tumorale, nous avons étudié en détails le système des ADAM et ADAMTS protéases. Les ADAMs sont des enzymes aux fonctionnalités multiples qui interviennent dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. Parmi ces différents processus, certains concernent des modulations de la structure ou de létat de la matrice extracellulaire et dautres des boucles dinteractions entre différents types cellulaires reliés par des médiateurs protéiques. Les modulations apportées à ce système par les ADAM protéases résident donc dans lactivation ou linhibition de certains processus biologiques par clivage de molécules ou activation des récepteurs. Au cours de la première partie de notre travail, nous avons étudié lexpression de différentes ADAM(TS) protéases sélectionnées sur base de la littérature comme potentiellement impliquées dans la régulation de la croissance tumorale. L'analyse d'échantillons de cancers pulmonaires humains a été réalisée en collaboration avec le Professeur P BIREMBAUT (Unité INSERM U 514, Reims). Nous avons mis en évidence que lADAM-12 (forme complète membranaire) est surexprimée et que lADAMTS-1 est moins exprimée dans les tissus tumoraux pulmonaires obtenus par résection chirurgicale par rapport à des échantillons correspondants prélevés en zone saine. Ces variations ont été vérifiées par Real-Time PCR et par western blots. Les niveaux dexpression de lADAM-12 sont corrélés à lexpression des mRNAs codant pour les isoformes 121 et 165 (qui sont pro-angiogènes) du VEGF-A. Une immunohistochimie marquant l'ADAM-12 a montré une expression de cette protéase principalement dans les cellules tumorales ; l'ADAMTS-1 par contre, est surtout exprimée dans le tissu bronchique sain. Les lignées de cellules pulmonaires issues de cellules épithéliales bronchiques et alvéolaires ont été caractérisées pour leur expression en ADAM-12 et ADAMTS-1. LADAM-12 et lADAMTS-1 sont surexprimées par les cellules de type BZR et BZR T33 qui forment des tumeurs chez les souris et qui ont un caractère agressif. Au cours de ces travaux, nous avons donc clairement pu identifier deux protéases dont l'expression est modulée dans nos échantillons de tissu pulmonaire sain ou tumoral. L'ADAM-12, surexprimée dans les tumeurs, serait un modulateur "positif" de la progression tumorale et l'ADAMTS-1, dont lexpression est moindre dans les tumeurs semble être un modulateur négatif du développement tumoral (Rocks et al, Br J Cancer, 2006). Nous avons focalisé la suite de nos travaux sur létude des effets de lADAM-12 et de lADAMTS-1 sur différents phénomènes biologiques impliqués dans la progression tumorale. Sur base de l'analyse des échantillons de cancers pulmonaires, l'ADAM-12 est donc apparue comme un candidat potentiel impliqué dans la progression tumorale. Nous avons ainsi généré des clones surexprimant lADAM-12 à partir de cellules épithéliales bronchiques immortalisées (BEAS-2B). Ces clones ont été caractérisés et leur production dADAM-12 a été démontrée par RT-PCR et cytométrie de flux. Le comportement des cellules surexprimant lADAM-12 a ainsi pu être comparé à celui des cellules parentales transfectées avec le vecteur vide (contenant uniquement le gène de la résistance à la néomycine). Différentes expériences in vitro ont été réalisées sur ces cellules. Il ressort de lensemble de cette caractérisation que les cellules surexprimant lADAM-12 présentent une prolifération et une capacité à former des colonies en agar mou accrues par rapport aux cellules parentales. De plus, les cellules surexprimant lADAM-12 ont une sensibilité vis-à-vis de lapoptose diminuée par rapport aux clones contrôles. Ces processus sont dépendants dune augmentation de la production dHB-EGF mature par les clones surexprimant lADAM-12. Les clones surexprimant lADAM-12 ainsi que les clones contrôle ont été implantés au sein du tissu pulmonaire de souris et injectés dans le tissu sous-cutané. Il ressort de ces expériences que les cellules de type BEAS-2B transfectées ou non par lADAM-12 sont peu tumorigènes qu'elles soient implantées dans un site orthotopique (intra-pulmonaire) ou hétérotopique (sous-cutané) dans les souris SCID. En dépit du fait que l'ADAM-12 stimule la prolifération cellulaire et protège les cellules de lapoptose in vitro, sa surexpression nest pas suffisante en soi pour développer un phénotype tumorigène in vivo (Rocks et al, Cell Prolif, in press). Dans la troisième partie de notre travail, nous avons généré à partir de la lignée dérivée de cellules épithéliales bronchiques tumorales BZR des clones transfectés de façon stable qui surexpriment lADAMTS-1 humaine complète. Ceci est confirmé par la présence de bandes de 87 kDa en Western Blot, représentant la forme complète et active de cette protéase. In vitro, nous navons pas pu mettre en évidence de différence de prolifération, de migration, dinvasion et dapoptose entre les différents clones étudiés. Nous avons ensuite procédé à limplantation au niveau sous cutané dans des souris immunodéficientes de populations cellulaires transfectées de façon stable avec le gène de lADAMTS-1. Nous avons ainsi évalué si la surexpression de cette protéase modifiait le comportement de ces cellules en termes de prolifération in vivo. Les tumeurs formées à partir de cellules transfectées avec la forme complète de lADAMTS-1 présentent une taille plus importante que les tumeurs formées à partir de cellules BZR contrôle. Un immunomarquage pour le Proliferating Cell Nuclear Antigen (PCNA) a révélé des scores de prolifération cellulaire plus élevé dans les tumeurs dérivées de populations cellulaires surexprimant lADAMTS-1. De plus, lanalyse histochimique des tumeurs a montré, dans les tumeurs surexprimant lADAMTS-1, la présence de structures stromales composées de fibronectine (WB), collagène (marquées positivement par coloration au safran, WB) et de myofibroblastes (positifs pour lα-actine des muscles lisses). Afin détudier le potentiel chimiotactique de lADAMTS-1 sur les fibroblastes, nous avons utilisé le modèle des chambres de Boyden. Les chambres du dessous ont été remplies avec des milieux conditionnés dérivés de populations de cellules transfectées ou non avec la forme complète de lADAMTS-1. Les milieux conditionnés de cellules surexprimant lADAMTS-1 ont des capacités dattraction plus importantes sur les fibroblastes que les milieux conditionnés dérivés de cellules contrôles. Cependant, lajout dADAMTS-1 recombinante au milieu conditionné par des cellules contrôles nest pas suffisant pour augmenter la migration des fibroblastes. Nous avons donc mesuré lexpression de facteurs potentiellement impliqués dans le remodelage de la matrice extracellulaire et dans la migration de fibroblastes. Les tumeurs surexprimant lADAMTS-1 ont des taux plus élevés de MMP-13, TGF-β1 et dIL-1β. De plus, un anticorps bloquant les effets du TGF-β1 et/ou de lIL-1β diminue la migration des fibroblastes en chambre de Boyden. En résumé, nous montrons par ce travail, que les cellules BZR transfectées au moyen de la forme complète de lADAMTS-1, forment des tumeurs plus larges, infiltrées par des myofibroblastes, suggérant que les interactions tumeur-stroma influencent la prolifération de cellules tumorales En conclusion, nos travaux ont identifié que lexpression de lADAM-12 et lADAMTS-1 est modulée dans des tumeurs bronchiques humaines. LADAM-12 joue un rôle dans la prolifération cellulaire en activant le clivage de facteurs de croissance membranaires qui sont des ligands de lEGFR. Le rôle de lADAMTS-1 apparaît comme beaucoup plus complexe et nos travaux montrent que lADAMTS-1 peut influencer la croissance tumorale in vivo en modulant la composition cellulaire et matricielle du stroma. Collectivement, ces travaux confirment le rôle clé joué par les protéases de la famille des ADAMs et ADAMTS dans le développement du cancer et identifient ces enzymes comme des cibles thérapeutiques potentielles.