Les cancers épithéliaux de l’ovaire sont la première cause de décès par cancer gynécologique. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés aux cancers ovariens séreux de haut grade (HGSOC) et de stade avancé, pour lesquels les options thérapeutiques demeurent limitées. Plusieurs laboratoires, dont le nôtre, ont identifié des groupes moléculaires distincts au sein de ces HGSOC sur la base de données transcriptomiques.Dans toutes ces études, un sous-groupe moléculaire, nommé « fibrose » ou« mésenchymateux », est systématiquement observé et invariablement associé à un pronostic sombre pour les patientes. La signature transcriptomique qui identifie ce groupe de patientes inclue de nombreux gènes impliqués dans le remodelage de la matrice extracellulaire et la composition stromale, suggérant un rôle possible du stroma dans l’agressivité de ce sous-groupe moléculaire particulier d’HGSOC.Par une étude combinant de façon originale l’analyse concomitante de 6 marqueurs de fibroblastes associés au cancer (CAF), nous mettons en évidence pour la première fois l’existence de 4 sous-populations de CAF. De façon intéressante, l’une de ces 4 populations(dite CAF-S1) s’accumule significativement dans le sous-type moléculaire« fibrose/mésenchymateux » des HGSOC. Or, cette population particulière de CAF-S1 présente une activité immunosuppressive, en favorisant non seulement la survie ou l’attraction des lymphocytes T régulateurs, mais également en stimulant leur activation par l’expression du facteur de transcription FOXP3 (Forkhead Box P3). Enfin, nous identifions l’isoforme β de CXCL12 (chimiokine à motif C-X-C ligand 12) comme un acteur majeur de l’identité et de la fonctionnalité de ces CAF-S1 immunosuppresseurs. En effet, CXCL12βs’accumule spécifiquement dans les CAF-S1 et joue un rôle clé dans la fonction immunosuppressive de ces CAF au sein du stroma des HGSOC mésenchymateux.Nos résultats mettent ainsi en évidence un mécanisme expliquant, au moins en partie, le pronostic sombre des patientes atteintes d’HGSOC mésenchymateux. La caractérisation approfondie du stroma de ces tumeurs agressives permet d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant à la fois les CAF et les cellules immunitaires dans le but d’améliorer la survie des patientes mésenchymateuses. / Epithelial ovarian cancers are the first cause of death from gynecologic cancer. We focusedour work on high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) patients, for who only very fewtherapeutic options exist. In the past, several laboratories, including ours, have identified -based on transcriptomic data- distinct molecular subgroups amongst HGSOC. Interestingly,among these different molecular subgroups, one of them, referred to as “Fibrosis” or“Mesenchymal” is systematically identified and consistently associated with poor patientprognosis in all studies. Transcriptomic signature that defines this specific molecularsubgroup of HGSOC contains mainly genes involved in extracellular matrix remodeling andstromal composition, suggesting a potential role of stroma and Carcinoma-AssociatedFibroblasts (CAF) in this particular “Fibrosis/Mesenchymal” HGSOC subgroup.By combining various technics studying concomitantly 6 different CAF markers, we identifiedfor the first time 4 different subpopulations of CAF in HGSOC. Interestingly, one of thesesub-populations, referred to as CAF-S1, significantly accumulates in the“Mesenchymal/Fibrosis” subgroup of HGSOC. Importantly, we demonstrated that the CAFS1cellular subpopulation exhibits immunosuppressive activities. Indeed, CAF-S1 fibroblastsnot only by attract regulatory T lymphocytes but also promote their survival and activation(assessed by expression of FOXP3). Finally, we uncovered the specific role of the CXCL12βisoform as an important player of CAF-S1 identity and immunosuppressive functions inmesenchymal HGSOC.All together, these results identify a stromal heterogeneity in HGSOC, which has beenbroadly underestimated until now. Moreover, our work demonstrates the accumulation of aCAF subpopulation with immunosuppressive functions in HGSOC mesenchymal patients thatcould account, at least in part, for their poor survival rate. Deep characterization of thestroma may enable us to define new therapeutic options combining CAF-targeting therapiesand immunotherapies, in order to improve survival of HGSOC mesenchymal patients.

Les cancers ovariens se distinguent par leur faible incidence, associée à une mortalité élevée, et représente la cinquième cause de mortalité par cancer pour la population féminine. Cette mortalité est due principalement à l’absence de symptômes aux stades précoces des cancers ovariens, retardant leur diagnostic, majoritairement posé lorsqu’une carcinomatose péritonéale est installée. La cavité abdominale est alors envahie par de nombreuses métastases. Le traitement de référence est la chirurgie de cytoréduction complète et la chimiothérapie par voie intraveineuse. Lors de la chirurgie, le chirurgien doit inspecter la totalité de la surface de la cavité péritonéale, et éliminer des tumeurs de toutes tailles, mêmes submillimétriques. Faute de pouvoir détecter toutes les métastases, la cytoréduction est souvent partielle, avec pour conséquence une diminution des chances de guérison. Afin de guider le chirurgien et améliorer le pourcentage de cytoréduction complète, des sondes fluorescentes, conçues pour marquer spécifiquement les tumeurs, ont été développées. Malgré des résultats encourageants, ces sondes souffrent de nombreuses limitations en termes de brillance, de stabilité, et de modularité. Dans ce contexte, de nombreuses nanoparticules, capables de passer outre ces limitations, suscitent un grand intérêt. Parmi celles-ci, des nanocristaux semi-conducteurs, appelés quantum dots, se distinguent par une brillance exceptionnelle. Notre étude s’est basée sur ces quantum dots, associés à un agent de ciblage de référence pour les cancers ovariens, le folate. D’abord testées sur modèles cellulaires et tumoraux in vitro, ces nanoparticules ont démontré de bonnes capacités d’imagerie. Ces propriétés ont ensuite été expérimentées sur modèle murin de carcinomatose péritonéale. Enfin, la bioaccumulation des quantum dots restant un obstacle à leur application clinique, différentes alternatives ont été appliquées pour tenter d’obtenir leur excrétion / Ovarian cancers have a low incidence but a high mortality rate, making them the fifth cause of death by cancer for female population. This high mortality rate is associated with the absence of symptom at the early stage of ovarian cancer, often delaying the diagnosis to advanced stages, mainly peritoneal carcinomatosis. At this stage, metastases have already invaded the abdominal cavity. The reference treatment combines a complete cytoreduction surgery and intravenous chemotherapy. During the cytoreduction, the surgeon must inspect the whole peritoneal surface, and remove all of all sizes, even sub-millimetric. Because of the difficulty to detect and to remove every cancerous tissue, cytoreduction is frequently incomplete, thus reducing the recovery rate. To guide the surgeon and to increase the percentage of complete cytoreduction, fluorescent probes have been developed to target tumors specifically. Despite encouraging results, these probes suffer from many limitations such as low brightness, weak stability and cumbersome modularity. In this context, nanoparticles, that are able to outpass these limitations, have generated a growing interest. Among these nanoparticles, semiconductor nanocristals, called quantum dots, display an exceptional brightness. We investigated these quantum dots, associated with folate, a reference targeting agent for ovarian cancers. Firstly investigated on in vitro cellular and tumor model, folate targeted nanoparticles show encouraging imaging capabilities. These capabilites were also experimented on peritoneal carcinomatosis murine model. Finally, the main obstacle to quantum dot clinical application remains their bioaccumulation, therefore, different alternatives were explored to achieve excretion