La fièvre de la Vallée du Rift (FVR) est une zoonose émergente provoquée par un virus. La FVR affecte principalement le bétail. Chez l'Homme, la maladie peut évoluer sous deux formes mortelles: une fièvre hémorragique et une encéphalite. Malgré l'importance du fonds génétique dans l'issue de la FVR, l'identité des gènes responsables reste inconnue. Nous avons étudié les facteurs génétiques qui déterminent la sensibilité de la lignée de souris MBT/Pas et la résistance de la lignée BALB/c à la FVR. Nous avons identifié trois QTLs sur les chromosomes 2, 5 et 11, nommés, respectivement, Rvfs1, Rvfs3 et Rvfs2. Une infection des lignées congéniques correspondantes, C.MBT Rvfs1, -2 et -3, a confirmé le rôle de la région Rvfs2 dans la sensibilité à la FVR. Une analyse pathophysiologique a montré que les souris C.MBT Rvfs2 et BALB/c développent précocement une hépatite. Les souris C.MBT Rvfs2 meurent de cette hépatite aiguë. En revanche, les souris BALB/c régénèrent leur foie, ce qui leur permet de mieux tolérer l'atteinte du foie. La majorité des souris BALB/c sont décédées plus tard d'une encéphalite. Ces observations montrent que les modèles étudiés reproduisent chacune des deux formes de la maladie observées chez l'Homme. Nous avons produit des lignées sous-congéniques pour la région Rvfs2 et avons testé leur sensibilité à la FVR. Les résultats ont été croisés avec une analyse des variants de structure et de régulation présents dans l'intervalle. Cette stratégie a permis d'identifier 3 gènes candidats : Rnf213, Cd7 et Fasn. La fonction du gène Fasn suggère qu'il puisse jouer un rôle lors de la régénération du foie et ainsi être le facteur génétique que nous recherchons. / Rift Valley fever (RVF) is an emerging zoonosis caused by an arbovirus. The disease affects mainly livestock, but it can have a severe impact on human health. In humans, RVF may progress into fatal outcomes due to acute hepatitis or encephalitis. Despite the influence of the host genetic background on the outcome of the disease, the identity of causative genes remains unknown. We studied the genetic factors determining the susceptibility of MBT/Pas and the resistance of BALB/c mouse strains to RVF. We identified 3 QTLs linked to survival on chromosomes 2, 5 and 11 and named them, respectively, Rvfs1, Rvfs3 and Rvfs2. The infection of the corresponding congenic strains, C.MBT Rvfs1, 2 and 3, confirmed the role of Rvfs2 on the susceptibility to RVF. A pathophysiological investigation showed that both C.MBT Rvfs2 and BALB/c mice exhibit early onset severe hepatitis. However, while C.MBT Rvfs2 died rapidly from liver failure, BALB/c mice tolerated the liver disease and regenerated the hepatic tissue. These mice eventually died at a later stage from encephalitis. These observations indicate that each of the studied mouse models recapitulates one form of the human disease. We generated subcongenic strains harboring the Rvfs2 region and tested their susceptibility to RVF. The results were combined with high-throughput analyses of the structural and regulatory variants found in the region. Our combined approach allowed the identification of three candidate genes: Rnf213, Cd7 and Fasn. The function of the Fasn gene suggests that it could play a role in the mechanism of liver regeneration and, thus, Fasn is our best candidate gene to account for the susceptibility phenotype.

Genetic mapping contributes to the understanding of functional mechanisms that underlie the constitution of living organisms and their physiology. For example, genetic mapping can be used in conceiving new treatments of congenital or infectious diseases and in selecting plants and animals that have a higher and better production. The most common approaches of genetic mapping exploit the allelic segregation in a pedigree during only a few number of generations and, consequently, they do not have a sufficient resolution to allow an effective gene isolation and cloning. An alternative to these approaches is to study allelic associations along the history of a population. This requires accurate models of population demography, genetic inheritance and allelic associations. This thesis contributes to the modelling of allelic associations (linkage disequilibrium, LD) and to the assessment of the effects of selection and inbreeding. In a simulation framework, we fitted the multimarker-multiallelic LD with an exponential function characterised by two parameters: the distance (R) at which LD is independent of the genetic distance and the LD reached at this distance (residual LD, rs). As an application of this approach, the LD was estimated in five populations of pigs. We observed a long range LD (>10cM) that was explained by the random drift. Moreover, significantly increased LD was found in regions harbouring selected QTL (quantitative trait loci), suggesting an effect of selection. Fitting LD with the exponential model proposed in simulations indicated that mapping methods using LD (LDM) can achieve a resolution of ~3cM in the populations of pigs we have studied and can be powerful with a marker spacing of 5-10cM. As illustrated with these data from pigs, the model that we used to fit LD offers opportunities to characterise allelic association in populations, estimate the required marker density for genome-wide LD studies and determine the expected resolution of LDM. It is also shown that the proposed model can help overcoming the assumptions of asymptotic linkage equilibrium and independence between markers that are commonly made in LDM but are not always fulfilled.

Le champignon Fusarium graminearum est l'un des principaux agents responsables de la fusariose des épis, une maladie nécrosante des céréales associée à une contamination des grains et des aliments par des mycotoxines. De récentes observations suggèrent une évolution de l’agressivité des populations de ce pathogène, questionnant l’efficacité et la durabilité des moyens de luttes actuels. Mieux anticiper cette évolution nécessite une meilleure caractérisation de la diversité phénotypique et génotypique existante entre souches. Six nouveaux génomes de F. graminearum ont été séquencés et ont permis l’identification et la caractérisation de 243 000 variations génétiques. La majorité de ces variants (77%) est concentrée dans des îlots de polymorphisme, représentant 32% du génome et enrichis en probables effecteurs liés à la pathogénicité de F. graminearum. La construction d’une population recombinante, et son génotypage avec 1 300 marqueurs moléculaires, ont permis le développement de la première carte génétique à haute-densité de l’espèce. La corrélation entre le taux de recombinaison et le polymorphisme a mis en évidence une organisation « à deux-vitesses » du génome de cette espèce. Finalement, l’intégration de ces données dans une approche de génétique quantitative a permis l’identification d’un locus polymorphe, affectant le gène FgVeA, et responsable de 90% de la variation d’agressivité et de la production de mycotoxine observée. Les différents résultats obtenus durant ces travaux font l’objet d’une discussion générale sur le potentiel adaptatif et d’évolution de ce pathogène. / F. graminearum is one of the main causal agents of the fusarium head-blight (FHB), a cereal disease leading to head necrosis, in addition to grain and food/feed contamination by stable and toxic metabolites. Recent observations refer to an increase of pathogenicity, questioning efficiency and durability of current management practices. In order to anticipate this evolution, we must bring a deeper characterization of the currently existing diversity. Six new genomes of F. graminearum were sequenced, and 243,000 genetic variations have been identified and characterized. Seventy seven percent of the total number of the variants was located within 32% of the genome, delineating highly polymorphic islands. These islands are enriched with probable effectors linked to Fusarium’s pathogenicity. The construction and the genotyping on 1,300 molecular markers of a recombinant population have enabled the development of the first high-density genetic map of the species. The remarkable correlation between polymorphism and recombination rate highlighted the 'two-speed' genome organization of this pathogen. Finally, the integration of these data through a quantitative genetic approach allowed the discovery of one quantitative trait locus, likely to affect the gene FgVeA, and responsible for 90% of the observed variation of aggressiveness and mycotoxin production. These results are discussed in the light of F. graminearum’s adaptive potential and evolution.