Made available in DSpace on 2016-03-04T13:55:11Z (GMT). No. of bitstreams: 2 6.pdf: 5451306 bytes, checksum: 8e6c41055d0d4b7e199d2953a031020b (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2014 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / A olanzapina é um fármaco antipsicótico de segunda geração indicada no tratamento da esquizofrenia e do transtorno bipolar. O fármaco pode ser cristalizado em mais de 25 formas diferentes: três anidras (I, II e III), três polimorfos diidratados (B, D e E), um hidrato maior, além de inúmeros solvatos. A olanzapina é uma base fraca, com solubilidade dependente de pH, sendo solúvel em soluções ácidas e pouco solúvel em meio básico. O fármaco pertence à classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica. Em função de suas características de cristalinidade e solubilidade, lotes de olanzapina de três fabricantes diferentes foram caracterizados quanto às suas propriedades físico-químicas, com o objetivo de subsidiar o desenvolvimento de um medicamento similar de comprimidos revestidos de olanzapina. Além dos ensaios previstos na monografia da matéria-prima na Farmacopéia Americana (USP, 2013), as amostras foram analisadas por difração de raios X, espectroscopia no infravermelho, análise térmica, microscopia, difração de LASER e estudos de solubilidade e dissolução. Os resultados obtidos indicam que as amostras avaliadas são compostas de misturas dos polimorfos anidros I e II da olanzapina. Os lotes também apresentaram diferentes distribuições de tamanho de partículas. No entanto, as diferenças na granulometria e cristalinidade não corresponderam a diferenças significativas na solubilidade e dissolução das amostras em diferentes meios com pH na faixa fisiológica. A partir dos resultados dos estudos de pré-formulação, foram propostas formulações por compressão direta para o medicamento olanzapina comprimidos revestidos na concentração de 10 mg. As formulações foram avaliadas quanto à conformidade com os ensaios previstos em compêndios oficiais e quanto à similaridade dos perfis de dissolução in vitro com os perfis obtidos para o medicamento referência no mercado nacional. Os resultados obtidos demonstram a equivalência das formulações testadas com as amostras dos diferentes fabricantes em relação ao medicamento referência, nos meios de dissolução com pH entre 1,2 a 6,8. / Olanzapine is a second generation antipsychotic drug indicated for the treatment of schizophrenia and bipolar disorder. The drug crystallizes in more than 25 different forms: three anhydrates (I, II and III ), three polymorphic dihydrates (B, D , and E), a higher hydrate and numerous solvates . Olanzapine is a weak base with pH dependent solubility and is soluble in acidic solutions and slightly soluble in basic medium. The drug belongs to the class II of the Biopharmaceutical Classification System. Due to its characteristics of crystallinity and solubility, three lots of olanzapine from different manufacturers were evaluated according to their physicochemical properties, with the aim of supporting the development of similar drug olanzapine coated tablets. In addition to the tests described in the monograph of raw material in the United States Pharmacopoeia (USP, 2013), the samples were analyzed by X ray diffraction, infrared spectroscopy, thermal analysis, microscopy, LASER diffraction and solubility and dissolution studies. The results indicate the samples tested are composed of mixtures of the anhydrous polymorphs I and II of olanzapine. The lots also had different particle size distributions. However, differences in crystallinity and particle size does not correspond to differences in the solubility and dissolution of the samples in different media in the physiological pH range. Considering the results of the preformulation studies, direct compression formulation for coated tablets of olanzapine 10 mg were proposed. The formulations were evaluated for compliance with the tests described in official compendia and the similarity of the in vitro dissolution profiles with the profiles obtained for the reference product in the Brazilian Market. The results obtained demonstrate the equivalence of the formulations tested with samples from different manufacturers in relation to the reference drug in dissolution media with pH between 1.2 to 6.8.

Made available in DSpace on 2016-03-08T13:58:53Z (GMT). No. of bitstreams: 2 13.pdf: 24054067 bytes, checksum: f2cedc51d13f66361d03cd66f3c46b36 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / A nimesulida é um fármaco anti-inflamatório não esteroidal (AINE), com seletividade preferencialmente para a COX-2. A nimesulida é um ácido fraco, praticamente insolúvel em água e está classificado como um fármaco de Classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica. Além disso, apresenta polimorfismo, sendo descrito na literatura o polimorfo I e II, que demonstram algumas diferenças identificadas através da análise térmica, difração de raios X e RMN no estado sólido. Nesse trabalho, amostras do fármaco nimesulida obtidas de diferentes fabricantes, sendo duas amostras micronizadas e uma não micronizada, foram caracterizadas através de análise térmica, técnicas espectroscópicas, análise morfológica, ensaios de fluidez e avaliação biofarmacêutica. Com os resultados obtidos, verificou-se que as amostras são de um mesmo polimorfo, não apresentam boa fluidez e as variações dos tamanhos de partícula influenciam nos ensaios de avaliação biofarmacêutica. O delineamento das formulações e a escolha do processo produtivo foram conduzidos com base nos resultados obtidos nos ensaios de caracterização do fármaco. Os lotes galênicos foram avaliados através da realização de perfis de dissolução utilizando os parâmetros preconizados pela Farmacopeia Brasileira (FB 5, 2010) e comparados com o medicamento de referência Nisulid®. As formulações propostas apresentaram diferentes comportamentos de dissolução, podendo destacar a escolha do tensoativo, do aglutinante e as etapas de adição do tensoativo e desintegrante como fundamentais para a obtenção de resultados mais favoráveis. Foi selecionado o lote galênico que apresentou valores de cedência mais próximos do medicamento de referência e, em seguida, avaliou-se o comportamento em meios de dissolução contendo diferentes concentrações de tensoativo, com o objetivo de verificar se a concentração de 2% (v/v) de polissorbato 80, preconizado pela Farmacopeia Brasileira, estaria superestimando a biodisponibilidade do ativo em condições in vivo. Os resultados obtidos demonstraram que o percentual de tensoativo presente no meio de dissolução impacta diretamente na quantidade de fármaco dissolvida. A formulação selecionada demonstrou resultados promissores para prosseguir com a fabricação dos biolotes e realização do estudo de equivalência farmacêutica. / Nimesulide is a nonsteroidal antiinflammatory drug (NSAID), preferably with selectivity for COX-2. Nimesulide is a weak acid, almost insoluble in water and classified as a Class II drug Biopharmaceutical Classification System. Moreover, the literature has been described polymorph I and II, which show some differences identified by thermal analysis, diffraction X-ray and NMR in the solid state. In this study, drug nimesulide samples were obtained from different manufacturers, two micronized and one non-micronized samples were characterized by thermal analysis, spectroscopic techniques, morphological analysis, flowability and biopharmaceutical evaluation. The results showed that the samples belong to the same polymorph, do not have good flowability and particle size variations affect the biopharmaceutical evaluation tests. The design of the formulations and the choice of the production process were carried out based on the results obtained in the characterization of the drug tests. Pilot batches were evaluated by conducting dissolution profiles using the parameters established by the Brazilian Pharmacopoeia (FB 5, 2010) and compared with the reference Nisulid®. The proposed formulations show different dissolution behavior, and may highlight the choice of the surfactant, binder and adding steps of the surfactant and binding essential for obtaining most favorable results. The closest pilot batch dissolution values of the reference product was selected and then evaluated the behavior of dissolution media containing different concentrations of surfactant, in order to verify if the concentration of 2% (v/v) polysorbate 80, recommended by the Brazilian Pharmacopoeia, would be overestimating the bioavailability of the drug in vivo conditions. The results showed that the percentage of surfactant present in the dissolution medium directly impacts the amount of dissolved drug. The selected formulation demonstrated promising results to proceed with the manufacture of biobatches and the pharmaceutical equivalence study.