Ces dernières années, il est apparu que le stroma péritumoral et en particulier les fibroblastes associés au cancer exprimant l’actine musculaire lisse (CAFs : carcinoma-associated fibroblasts/ myofibroblasts) faisaient partie intégrante du processus carcinologique observé dans diverses tumeurs épithéliales y compris dans les carcinomes mammaires.L’objectif de ce travail de thèse a donc été :1) D’analyser la distribution « in situ » de ses CAFs/myofibroblastes dans les lésions mammaires de carcinome intraductal (CID), de carcinomes invasifs non spécifiques (No Special Type – CaNST) et de carcinomes métastatiques.2) De déterminer si cette réaction myofibroblastique pouvait prendre naissance à partir des fibroblastes « résidents » CD 34 positifs par l’intermédiaire du TGF-1 et de son récepteur.3) De déterminer si l’action pro carcinogénique de cette réaction myofibroblastique pouvait être liée à la surexpression stromale de la métalloprotéinase de la matrice de type-2 (MMP-2).4) De déterminer si l’expression des récepteurs aux glucocorticoïdes (GR) était présente au sein de ces cellules stromales afin de constituer une cible thérapeutique potentielle. Nos trois premiers travaux ont consisté en une analyse semi-quantitative par immunohistochimie de l’expression de l’anticorps anti- CD 34, marqueur de fibroblastes mammaires, et de l’anticorps anti–actine musculaire lisse (AML), marqueur de myofibroblastes, au sein du stroma de lésions CID, de CaNST et de lésions métastatiques, hépatiques et ganglionnaires. Ces expériences ont mis en évidence la perte progressive de l’expression stromale du CD34 et l’apparition progressive, « en miroir », de l’expression stromale de l’AML autour des foyers de CID et ce de manière proportionnelle au grade nucléaire de ces lésions. En ce qui concerne les CaNST, nous avons constaté la perte de l’expression stromale du CD34 et la présence de la réaction myofibroblastique AML positive dans 100 % des cas. L'intensité d'expression de l'actine musculaire lisse était corrélée de manière significative avec la présence de métastases ganglionnaires. Enfin, cette réaction myofibroblastique a été également retrouvée de manière constante au sein des métastases ganglionnaires et hépatiques. Notre quatrième travail a consisté en l’étude immunohistochimique du TGF-1 et de son récepteur (TGF-R1) dans les lésions de CaNST et au traitement in vitro de lignées cellulaires de fibrocytes mammaires par du TGF-1. Nous avons pu constater une augmentation statistiquement significative de l’expression du TGF-1 au sein des cellules tumorales et une augmentation statistiquement significative de l’expression du TGF-R1 au sein du stroma péritumoral par rapport au tissu mammaire normal. Par ailleurs, le traitement in vitro d’une lignée de fibroblastes mammaires par le TGF-1 faisait apparaître une expression d’AML au sein de ces cellules.Notre cinquième travail a permis de mettre en évidence, par immunohistochimie, une relation entre l’expression stromale de la métalloprotéinase de la matrice de type 2 (MMP-2) et le sous-type tumoral selon la classification luminale. Les tumeurs exprimant HER-2/Neu présentaient une plus forte expression stromale de MMP-2, considérée comme potentiellement pro-invasive.Enfin, notre dernier travail a mis en évidence l’expression fréquente (>90% des cas) des récepteurs aux glucocorticoïdes (GR) au sein des CAFs/ myofibroblastes des CaNST. Cette expression était corrélée de manière significative avec le grade tumoral, l’indice de Ki-67 et l’expression de ces mêmes GR au sein des cellules tumorales épithéliales.En conclusion, les résultats découlant de ces différents travaux démontrent une réaction stromale péritumorale constante et ce tout au long du processus de développement tumoral, dès le stade de carcinome in situ jusqu’au stade métastatique.Une des origines potentielles de ces myofibroblastes est vraisemblablement la transformation des fibroblastes « résidents » mammaires par l’intermédiaire du TGF- et de son récepteur. Ces myofibroblastes présentent par ailleurs des caractéristiques d’expression de MMP-2 différentes en fonction des sous types de carcinomes mammaires suggérant que le stroma péritumoral est en partie différent en fonction du sous type tumoral. Enfin, les récepteurs aux glucocorticoïdes (GR) qui sont fréquemment observés dans ces cellules myofibroblastiques pourraient à l’avenir constituer de nouvelles cibles dans la régulation de l’action de ces cellules. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished