L'activation de la voie β-adrénergique entraîne une augmentation de l'AMPc qui joue un rôle clé dans la régulation de la contraction cardiaque. Alors qu'une stimulation aiguë des récepteurs β-adrénergiques (β-AR) améliore la fonction cardiaque, leur activation chronique dans l'insuffisance cardiaque (IC) est préjudiciable au cœur, car elle favorise la dérégulation du calcium intracellulaire et le remodelage pathologique du cœur. Les phosphodiestérases (PDE) sont responsables de la dégradation de l'AMPc et de la compartimentation, et donc ajustent finement les réponses β-AR. Nous avons montré précédemment que la PDE4B est diminuée dans l'hypertrophie cardiaque pathologique et que l'ablation de PDE4B chez la souris exacerbe la stimulation β-AR du courant Ca2+ de type L et la propension aux arythmies cardiaques. Étant donné qu'un traitement à long terme par des inhibiteurs de la PDE augmente la mortalité dans l'HF, nous avons supposé que la diminution des taux d'AMPc pourrait avoir un effet thérapeutique dans cette maladie. Nous avons exploré si la surexpression cardiaque médiée par les vecteurs viraux adéno-associés sérotype 9 (AAV9) ou à l’aide d’un système transgénique de PDE4B pourrait prévenir une hypertrophie dans un modèle murin d'infusion chronique d'isoprotérénol (Iso) (60 μg / g / jour pendant 2 semaines). L'échocardiographie a permis l'exploration de la fonction cardiaque. L'expression de la protéine PDE4B dans les extraits de coeur a été mesurée par western blot. Des coupes de cœur (10 μm d'épaisseur) ont été prélevées sur des échantillons inclus en paraffine et colorées avec le trichrome de Masson pour quantifier la fibrose. Une augmentation de dix fois et cinq fois des niveaux de protéines PDE4B a été mesurée dans les transgéniques et les AAV9, respectivement. Chez les souris transgéniques adulte, la surexpression constitutive de la PDE4B a provoqué une légère hypertrophie. Chez les souris témoins, de type sauvage ou ayant reçu un AAV9 codant pour la Luciferase(1x1012 particules virales), le traitement par Iso chronique a induit une hypertrophie cardiaque, une fibrose et une diminution de la fraction d'éjection (EF) mesurée par échocardiographie. La surexpression de PDE4B n'a pas empêché l'hypertrophie cardiaque induite par Iso, mais a aboli l'augmentation de la fibrose. Plus important encore, l’EF a été préservé lorsque PDE4B a été surexprimé dans ce modèle pathologique. Au total, ces résultats suggèrent que la thérapie génique avec des AAV9 codant pour PDE est une approche thérapeutique potentielle pour le traitement de l'hypertrophie cardiaque inadaptée. / Activation of the β-adrenergic pathway results in an increase in cAMP which plays a key role in the regulation of cardiac contraction. While an acute stimulation of the β-adrenergic receptors (β-ARs) improves cardiac function, their chronic activation in heart failure (HF) is detrimental to the heart, as it promotes deregulation of intracellular calcium handling and maladaptive remodeling. Multiple phosphodiesterases (PDEs) are responsible for cAMP degradation and compartmentation, and therefore finely tune β-AR responses. We showed previously that PDE4B is decreased in pathological cardiac hypertrophy and PDE4B ablation in mice exacerbates β-AR stimulation of the L-type Ca2+ current and the propensity to cardiac arrhythmias. Since long term treatment with PDE inhibitors increases mortality in HF, we hypothesized that decreasing cAMP levels could have a therapeutic effect in this disease. To address this hypothesis we used two different models: transgenic overexpression of the PDE using the cardiac specific promoter α-MHC, and PDE-encoding adeno-associated virus targeting the heart in adult mice. We explored whether transgenic or serotype 9 adeno-associated viral vectors (AAV9) mediated cardiac overexpression of PDE4B could prevent maladaptive hypertrophy in a mouse model of chronic isoproterenol (Iso) infusion (60 µg/g/day during 2 weeks). Echocardiography allowed cardiac function exploration. PDE4B protein expression in heart extracts was measured by western blot. Heart sections (10 µm thick) were cut from paraffin-embedded specimens and stained with Masson’s trichrome to quantify fibrosis. A ten-fold and five-fold increase in PDE4B protein levels was measured in transgenic and AAV9, respectively. In transgenic mice, constitutive PDE4B overexpression caused a mild hypertrophy in adult mice. In control mice, either wild-type or injected with a AAV9 encoding for (1x1012 vp), chronic Iso treatment induced cardiac hypertrophy, fibrosis, and decreased ejection fraction (EF) measured by echocardiography. Overexpression of PDE4B did not prevent cardiac hypertrophy induced by Iso, but abolished the increase in fibrosis. More importantly, EF was preserved when PDE4B was overexpressed in this pathological model. Altogether, these results suggest that gene therapy with AAV9 encoding PDEs is a potential therapeutic approach for cardiac maladaptive hypertrophy.