Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O Câncer de mama (CM) é hoje o tipo de câncer mais incidente entre as mulheres, com a estimativa de 53 mil novos casos para o ano de 2013, segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA). É considerada uma doença de bom prognóstico, principalmente quando diagnosticada na sua fase mais precoce. A evolução no diagnóstico, e nas técnicas de tratamento para o CM, que incluem a quimioterapia e/ou radioterapia, aumentaram a expectativa de sobrevida para este tipo de câncer. Uma das complicações tardias induzidas pelo tratamento desta doença é a cardiotoxicidade. O termo cardiotoxicidade abrange uma série de efeitos colaterais, que incluem arritmias, alterações na pressão arterial, isquemia do miocárdio, trombose ou insuficiência cardíaca. É, por isso, fundamental entender os mecanismos envolvidos no desenvolvimento da toxicidade cardíaca para o sucesso do tratamento dos pacientes com CM. Este trabalho teve como objetivo avaliar os efeitos cardíacos tardios induzidos pela irradiação e quimioterapia, simulando um tratamento para o CM, em ratas Wistar. Ratas Wistar, com aproximadamente 3 meses de idade, foram divididas em: grupo controle, grupo que recebeu quimioterapia + irradiação (TC+IR), e grupo que recebeu apenas irradiação (IR). A quimioterapia foi administrada em 4 ciclos, com intervalo de 1 semana entre eles. A irradiação na região do coração foi realizada em dose única, de 20Gy, em um campo de 2x2 cm2. Os ratos foram submetidos à eutanásia 5 meses após o término dos tratamentos, para que os efeitos tardios pudessem ser avaliados. Vários estudos foram conduzidos: ecocardiografia para observar as alterações funcionais do coração; PCR em tempo real para detectar alterações no nível mRNA de procolágeno tipo I, TGF-β1, angiotensinogênio, renina, ECA, AT1, VEGF e razão Bax/;bcl2, no tecido do ventrículo esquerdo (VE); Além de ensaios histológicos para avaliar o aspecto do tecido cardíaco do VE. Resultados e discussão Os resultados obtidos indicam um processo de remodelamento cardíaco após os tratamentos para o CM. Sugere-se que este remodelamento inicie-se com a diminuição de vasos no VE, causada pelos tratamentos, conforme os resultados da estereologia e do PCR para VEGF. Em seguida mostrou-se hipertrofia dos cardiomiócitos, o aumento da expressão de procolágeno e TGF-β1 e de tecido conjuntivo neste tecido. E associado a estes resultados, mostrou-se a participação dos sistema renina angiotensina cardíaco neste processo de remodelamento. Porém, apesar de todas estas alterações terem ocorrido em ambos os grupos tratados, apenas o grupo que recebeu irradiação e quimioterapia concomitantemente apresentou alteração da função cardíaca, na ecocardiografia. Sugere-se, desta forma, que a associação destas terapias seja mais lesiva ao coração, do que a irradiação aplicada exclusivamente. Conclusão Os objetivos do trabalho foram alcançados, e pode-se entender melhor as vias envolvidas na cardiotoxicidade. Este é um estudo inédito, o assunto abordado é recente, e de sumo importância para o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento para o CM, onde sejam consideradas as complicações cardíacas tardias envolvidas. / Breast cancer (BC) is today the most frequent type of cancer among women, there were estimated 53 000 new cases for the year 2013, according to the National Cancer Institute (INCA). It is considered a disease of good prognosis, especially when diagnosed in early stages. The developments in the diagnosis, and treatment techniques for the BC, which include chemotherapy and/or radiotherapy, increased the survival rates for this type of cancer. One late complication induced by BC treatment is the cardiotoxicity. The cardiotoxicity term comprises different cardiotoxic side effects, which includes arrhythmia, blood pressure alterations, myocardial ischemia, thrombosis or congestive heart failure. It is, therefore, essential to understand the mechanisms involved in the development of cardiac toxicity for the successful treatment of patients with BC. This study aimed to evaluate the late cardiac effects induced by irradiation and chemotherapy, simulating a treatment for BC in Wistar rats. Wistar rats, about 3 months old, were divided into control group; a group receiving chemotherapy + irradiation (TC+IR), and a group that received only irradiation (IR). Chemotherapy was administered in 4 cycles, with an one week interval between them. The irradiation at the heart area was performed in a single dose of 20 Gy, and a field of 2x2 cm2. The rats were euthanized 5 months after the end of treatments, so the late effects could be evaluated. Several studies were conducted: echocardiography to observe the heart functional changes, real-time PCR to detect alterations in mRNA level of procollagen type I, TGF-β1, angiotensinogen, renin, ACE, AT1, VEGF and Bax/bcl2 ratio, in the left ventricle (LV) tissue; The LV cardiac tissue was also evaluated by assays. The results indicate a process of cardiac remodeling after the BC. It is suggested that this remodeling starts with a reduction of the cardiac vessels, induced by treatments, according the results of stereology, and the PCR for VEGF. Then, it was showed a cardiomyocyte hypertrophy, an increased expression of TGF-β1 and procollagen, and increased connective tissue in the LV. Associated with these results, it was indicated the involvement of the cardiac renin-angiotensin system in the remodeling process. However, even though all these changes have occurred in both treated groups, only the group receiving concurrent radiation and chemotherapy had a decrease in the cardiac function, showed by echocardiography. It is suggested that the combination of these therapies to the heart is more detrimental than the irradiation applied alone. The aims of this work were achieved, and it is possible to better understand the pathways involved in cardiotoxicity. This is a novel study, the subject issue is recent, and of high impact in the development of new treatment strategies for BC where the involved cardiac complications are considered.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O Câncer de mama (CM) é hoje o tipo de câncer mais incidente entre as mulheres, com a estimativa de 53 mil novos casos para o ano de 2013, segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA). É considerada uma doença de bom prognóstico, principalmente quando diagnosticada na sua fase mais precoce. A evolução no diagnóstico, e nas técnicas de tratamento para o CM, que incluem a quimioterapia e/ou radioterapia, aumentaram a expectativa de sobrevida para este tipo de câncer. Uma das complicações tardias induzidas pelo tratamento desta doença é a cardiotoxicidade. O termo cardiotoxicidade abrange uma série de efeitos colaterais, que incluem arritmias, alterações na pressão arterial, isquemia do miocárdio, trombose ou insuficiência cardíaca. É, por isso, fundamental entender os mecanismos envolvidos no desenvolvimento da toxicidade cardíaca para o sucesso do tratamento dos pacientes com CM. Este trabalho teve como objetivo avaliar os efeitos cardíacos tardios induzidos pela irradiação e quimioterapia, simulando um tratamento para o CM, em ratas Wistar. Ratas Wistar, com aproximadamente 3 meses de idade, foram divididas em: grupo controle, grupo que recebeu quimioterapia + irradiação (TC+IR), e grupo que recebeu apenas irradiação (IR). A quimioterapia foi administrada em 4 ciclos, com intervalo de 1 semana entre eles. A irradiação na região do coração foi realizada em dose única, de 20Gy, em um campo de 2x2 cm2. Os ratos foram submetidos à eutanásia 5 meses após o término dos tratamentos, para que os efeitos tardios pudessem ser avaliados. Vários estudos foram conduzidos: ecocardiografia para observar as alterações funcionais do coração; PCR em tempo real para detectar alterações no nível mRNA de procolágeno tipo I, TGF-β1, angiotensinogênio, renina, ECA, AT1, VEGF e razão Bax/;bcl2, no tecido do ventrículo esquerdo (VE); Além de ensaios histológicos para avaliar o aspecto do tecido cardíaco do VE. Resultados e discussão Os resultados obtidos indicam um processo de remodelamento cardíaco após os tratamentos para o CM. Sugere-se que este remodelamento inicie-se com a diminuição de vasos no VE, causada pelos tratamentos, conforme os resultados da estereologia e do PCR para VEGF. Em seguida mostrou-se hipertrofia dos cardiomiócitos, o aumento da expressão de procolágeno e TGF-β1 e de tecido conjuntivo neste tecido. E associado a estes resultados, mostrou-se a participação dos sistema renina angiotensina cardíaco neste processo de remodelamento. Porém, apesar de todas estas alterações terem ocorrido em ambos os grupos tratados, apenas o grupo que recebeu irradiação e quimioterapia concomitantemente apresentou alteração da função cardíaca, na ecocardiografia. Sugere-se, desta forma, que a associação destas terapias seja mais lesiva ao coração, do que a irradiação aplicada exclusivamente. Conclusão Os objetivos do trabalho foram alcançados, e pode-se entender melhor as vias envolvidas na cardiotoxicidade. Este é um estudo inédito, o assunto abordado é recente, e de sumo importância para o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento para o CM, onde sejam consideradas as complicações cardíacas tardias envolvidas. / Breast cancer (BC) is today the most frequent type of cancer among women, there were estimated 53 000 new cases for the year 2013, according to the National Cancer Institute (INCA). It is considered a disease of good prognosis, especially when diagnosed in early stages. The developments in the diagnosis, and treatment techniques for the BC, which include chemotherapy and/or radiotherapy, increased the survival rates for this type of cancer. One late complication induced by BC treatment is the cardiotoxicity. The cardiotoxicity term comprises different cardiotoxic side effects, which includes arrhythmia, blood pressure alterations, myocardial ischemia, thrombosis or congestive heart failure. It is, therefore, essential to understand the mechanisms involved in the development of cardiac toxicity for the successful treatment of patients with BC. This study aimed to evaluate the late cardiac effects induced by irradiation and chemotherapy, simulating a treatment for BC in Wistar rats. Wistar rats, about 3 months old, were divided into control group; a group receiving chemotherapy + irradiation (TC+IR), and a group that received only irradiation (IR). Chemotherapy was administered in 4 cycles, with an one week interval between them. The irradiation at the heart area was performed in a single dose of 20 Gy, and a field of 2x2 cm2. The rats were euthanized 5 months after the end of treatments, so the late effects could be evaluated. Several studies were conducted: echocardiography to observe the heart functional changes, real-time PCR to detect alterations in mRNA level of procollagen type I, TGF-β1, angiotensinogen, renin, ACE, AT1, VEGF and Bax/bcl2 ratio, in the left ventricle (LV) tissue; The LV cardiac tissue was also evaluated by assays. The results indicate a process of cardiac remodeling after the BC. It is suggested that this remodeling starts with a reduction of the cardiac vessels, induced by treatments, according the results of stereology, and the PCR for VEGF. Then, it was showed a cardiomyocyte hypertrophy, an increased expression of TGF-β1 and procollagen, and increased connective tissue in the LV. Associated with these results, it was indicated the involvement of the cardiac renin-angiotensin system in the remodeling process. However, even though all these changes have occurred in both treated groups, only the group receiving concurrent radiation and chemotherapy had a decrease in the cardiac function, showed by echocardiography. It is suggested that the combination of these therapies to the heart is more detrimental than the irradiation applied alone. The aims of this work were achieved, and it is possible to better understand the pathways involved in cardiotoxicity. This is a novel study, the subject issue is recent, and of high impact in the development of new treatment strategies for BC where the involved cardiac complications are considered.