Les maladies cardio-vasculaires demeurent une cause majeure de mortalité et morbidité dans les sociétés développées. La recherche de déterminants prédictifs d’évènements vasculaires représente toujours un enjeu d’actualité face aux coûts croissants des dépenses reliées aux soins médicaux et à l’élargissement des populations concernées, notamment face à l’occidentalisation des pays émergeants comme l’Inde, le Brésil et la Chine. La cardiologie nucléaire occupe depuis trente ans, une place essentielle dans l’arsenal des méthodes diagnostiques et pronostiques des cardiopathies. De plus, de nouvelles percées permettront de dépister d’une façon plus précoce et précise, la maladie athérosclérotique cardiaque et périphérique chez les populations atteintes ainsi qu’en prévention primaire. Nous présenterons dans cette thèse, deux approches nouvelles de la cardiologie nucléaire. La dysfonction endothéliale est considérée comme le signal pathologique le plus précoce de l’athérosclérose. Les facteurs de risques cardiovasculaires traditionnels atteignent la fonction endothéliale et peuvent initier le processus d’athérosclérose même en l’absence de lésion endothéliale physique. La quantification de la fonction endothéliale coronarienne comporte donc un intérêt certain comme biomarqueur précoce de la maladie coronarienne. La pléthysmographie isotopique, méthodologie développée lors de ce cycle d’étude, permet de quantifier la fonction endothéliale périphérique, cette dernière étant corrélée à la fonction endothéliale coronarienne. Cette méthodologie est démontrée dans le premier manuscrit (Harel et. al., Physiol Meas., 2007). L’utilisation d’un radiomarquage des érythrocytes permet la mesure du flot artériel au niveau du membre supérieur pendant la réalisation d’une hyperémie réactive locale. Cette nouvelle procédure a été validée en comparaison à la pléthysmographie par jauge de contrainte sur une cohorte de 26 patients. Elle a démontré une excellente reproductibilité (coefficient de corrélation intra-classe = 0.89). De plus, la mesure du flot artérielle pendant la réaction hyperémique corrélait avec les mesure réalisées par la méthode de référence (r=0.87). Le deuxième manuscrit expose les bases de la spectroscopie infrarouge comme méthodologie de mesure du flot artériel et quantification de la réaction hyperémique (Harel et. al., Physiol Meas., 2008). Cette étude utilisa un protocole de triples mesures simultanées à l’aide de la pléthysmographie par jauge de contrainte, radio-isotopique et par spectroscopie infrarouge. La technique par spectroscopie fut démontrée précise et reproductible quant à la mesure des flots artériels au niveau de l’avant-bras. Cette nouvelle procédure a présenté des avantages indéniables quant à la diminution d’artéfact et à sa facilité d’utilisation. Le second volet de ma thèse porte sur l’analyse du synchronisme de contraction cardiaque. En effet, plus de 30% des patients recevant une thérapie de resynchronisation ne démontre pas d’amélioration clinique. De plus, ce taux de non-réponse est encore plus élevé lors de l’utilisation de critères morphologiques de réponse à la resynchronisation (réduction du volume télésystolique). Il existe donc un besoin urgent de développer une méthodologie de mesure fiable et précise de la dynamique cardiaque. Le troisième manuscrit expose les bases d’une nouvelle technique radio-isotopique permettant la quantification de la fraction d’éjection du ventricule gauche (Harel et. al. J Nucl Cardiol., 2007). L’étude portant sur 202 patients a démontré une excellente corrélation (r=0.84) avec la méthode de référence (ventriculographie planaire). La comparaison avec le logiciel QBS (Cedar-Sinai) démontrait un écart type du biais inférieur (7.44% vs 9.36%). De plus, le biais dans la mesure ne démontrait pas de corrélation avec la magnitude du paramètre pour notre méthodologie, contrairement au logiciel alterne. Le quatrième manuscrit portait sur la quantification de l’asynchronisme intra-ventriculaire gauche (Harel et. al. J Nucl Cardiol, 2008). Un nouveau paramètre tridimensionnel (CHI: contraction homogeneity index) (médiane 73.8% ; IQ 58.7% - 84.9%) permis d’intégrer les composantes d’amplitude et du synchronisme de la contraction ventriculaire. La validation de ce paramètre fut effectuée par comparaison avec la déviation standard de l’histogramme de phase (SDΦ) (médiane 28.2º ; IQ 17.5º - 46.8º) obtenu par la ventriculographie planaire lors d’une étude portant sur 235 patients. Ces quatre manuscrits, déjà publiés dans la littérature scientifique spécialisée, résument une fraction des travaux de recherche que nous avons effectués durant les trois dernières années. Ces travaux s’inscrivent dans deux axes majeurs de développement de la cardiologie du 21ième siècle. / Cardiovascular diseases remain a major cause of mortality and morbidity in developed countries. The search for predictive determinants of vascular events represents a relevant and timely goal, considering the increasing costs of medical care and the progress in developing countries such as India, Brazil and China. Nuclear cardiology has, for 30 years, played an essential role in the diagnosis and prognosis of various cardiac and vascular diseases. Moreover, new developments will allow earlier and more specific detection of cardiac and peripheral atherosclerosis disease in affected individuals and in primary prevention. In this thesis, we will focus on advances in two major themes of nuclear cardiology. Endothelial dysfunction is regarded as the earliest pathological markers of atherosclerosis. Traditional cardiovascular risks factors impair endothelial function and can initiate the atherosclerosis process, even in the absence of overt endothelial disruption. Quantification of coronary endothelial function is, therefore, of considerable interest as an early biomarker for coronary disease. The radionuclide plethysmography methodology developed during the course of my doctoral studies allows the quantification of peripheral endothelial function, which has been correlated with coronary endothelial function. This methodology is detailed in the first manuscript (Harel et. al., Physiol Meas., 2007). The use of red blood cell radio-labeling permits arterial flow to be measured in the upper limb during local reactive hyperemia. This new procedure was validated against strain gauge plethysmography in a cohort of 26 patients with excellent reproducibility (intraclass coefficient of correlation = 0.89). Moreover, the arterial measurements of flow during the hyperemic reaction correlated well with the reference method (r=0.87). The second manuscript exposes the basis of infrared spectroscopy as a method for measuring arterial flow and quantifying the hyperemic reaction (Harel et. al., Physiol Meas., 2008). The study protocol consisted of simultaneous measurements by strain gauge, radionuclide and infrared spectroscopy plethysmography. The spectroscopy technique was shown to be precise and reproducible for forearm measurement of arterial blood flow. This novel procedure came major advantages in reducing artifacts and in its ease of use. The second axis of my thesis relates to the analysis of cardiac contraction synchrony. Indeed, more than 30% of patients receiving resynchronization therapy do not show clinical improvement. Moreover, this non-response rate is even higher if we consider morphological criteria of resynchronization (end-systolic volume reduction). There is therefore, an urgent need to improve a methodology to reliably and precisely measure cardiac dynamics so as to identify and monitor potential responders. The third manuscript exposes the basis of a new radionuclide technique to quantify left ventricle ejection fraction (Harel et. al. J Nucl Cardiol., 2007). The study of 202 patients showed an excellent correlation (r=0.84) with the reference method (planar ventriculography). The comparison with QBS software (Cedar-Sinai), showed a lower standard deviation of bias (7.44% vs 9.36%). Moreover, unlike the alternative software, the bias did not correlate with the magnitude of the ejection fraction. The fourth manuscript relates to the quantification of the left intra-ventricular synchronism (Harel et. al. J Nucl Cardiol, 2008). A new three-dimensional parameter (CHI: contraction homogeneity index) (median 73.8%; IQ 58.7% - 84.9%) was defined to allow the integration of amplitude and synchrony components of ventricular contraction. Validation of this parameter was undertaken out by comparing the standard deviation of the histogram of phase (SDΦ) (median 28.2º; IQ 17.5º- 46.8º) obtained by planar ventriculography in a study of 235 patients. These four manuscripts, already published in the specialized scientific literature, summarize a fraction of the research tasks that we have carried out during the three last years, representing two major axes of nuclear cardiology advancement in the 21st century.

Les maladies cardio-vasculaires demeurent une cause majeure de mortalité et morbidité dans les sociétés développées. La recherche de déterminants prédictifs d’évènements vasculaires représente toujours un enjeu d’actualité face aux coûts croissants des dépenses reliées aux soins médicaux et à l’élargissement des populations concernées, notamment face à l’occidentalisation des pays émergeants comme l’Inde, le Brésil et la Chine. La cardiologie nucléaire occupe depuis trente ans, une place essentielle dans l’arsenal des méthodes diagnostiques et pronostiques des cardiopathies. De plus, de nouvelles percées permettront de dépister d’une façon plus précoce et précise, la maladie athérosclérotique cardiaque et périphérique chez les populations atteintes ainsi qu’en prévention primaire. Nous présenterons dans cette thèse, deux approches nouvelles de la cardiologie nucléaire. La dysfonction endothéliale est considérée comme le signal pathologique le plus précoce de l’athérosclérose. Les facteurs de risques cardiovasculaires traditionnels atteignent la fonction endothéliale et peuvent initier le processus d’athérosclérose même en l’absence de lésion endothéliale physique. La quantification de la fonction endothéliale coronarienne comporte donc un intérêt certain comme biomarqueur précoce de la maladie coronarienne. La pléthysmographie isotopique, méthodologie développée lors de ce cycle d’étude, permet de quantifier la fonction endothéliale périphérique, cette dernière étant corrélée à la fonction endothéliale coronarienne. Cette méthodologie est démontrée dans le premier manuscrit (Harel et. al., Physiol Meas., 2007). L’utilisation d’un radiomarquage des érythrocytes permet la mesure du flot artériel au niveau du membre supérieur pendant la réalisation d’une hyperémie réactive locale. Cette nouvelle procédure a été validée en comparaison à la pléthysmographie par jauge de contrainte sur une cohorte de 26 patients. Elle a démontré une excellente reproductibilité (coefficient de corrélation intra-classe = 0.89). De plus, la mesure du flot artérielle pendant la réaction hyperémique corrélait avec les mesure réalisées par la méthode de référence (r=0.87). Le deuxième manuscrit expose les bases de la spectroscopie infrarouge comme méthodologie de mesure du flot artériel et quantification de la réaction hyperémique (Harel et. al., Physiol Meas., 2008). Cette étude utilisa un protocole de triples mesures simultanées à l’aide de la pléthysmographie par jauge de contrainte, radio-isotopique et par spectroscopie infrarouge. La technique par spectroscopie fut démontrée précise et reproductible quant à la mesure des flots artériels au niveau de l’avant-bras. Cette nouvelle procédure a présenté des avantages indéniables quant à la diminution d’artéfact et à sa facilité d’utilisation. Le second volet de ma thèse porte sur l’analyse du synchronisme de contraction cardiaque. En effet, plus de 30% des patients recevant une thérapie de resynchronisation ne démontre pas d’amélioration clinique. De plus, ce taux de non-réponse est encore plus élevé lors de l’utilisation de critères morphologiques de réponse à la resynchronisation (réduction du volume télésystolique). Il existe donc un besoin urgent de développer une méthodologie de mesure fiable et précise de la dynamique cardiaque. Le troisième manuscrit expose les bases d’une nouvelle technique radio-isotopique permettant la quantification de la fraction d’éjection du ventricule gauche (Harel et. al. J Nucl Cardiol., 2007). L’étude portant sur 202 patients a démontré une excellente corrélation (r=0.84) avec la méthode de référence (ventriculographie planaire). La comparaison avec le logiciel QBS (Cedar-Sinai) démontrait un écart type du biais inférieur (7.44% vs 9.36%). De plus, le biais dans la mesure ne démontrait pas de corrélation avec la magnitude du paramètre pour notre méthodologie, contrairement au logiciel alterne. Le quatrième manuscrit portait sur la quantification de l’asynchronisme intra-ventriculaire gauche (Harel et. al. J Nucl Cardiol, 2008). Un nouveau paramètre tridimensionnel (CHI: contraction homogeneity index) (médiane 73.8% ; IQ 58.7% - 84.9%) permis d’intégrer les composantes d’amplitude et du synchronisme de la contraction ventriculaire. La validation de ce paramètre fut effectuée par comparaison avec la déviation standard de l’histogramme de phase (SDΦ) (médiane 28.2º ; IQ 17.5º - 46.8º) obtenu par la ventriculographie planaire lors d’une étude portant sur 235 patients. Ces quatre manuscrits, déjà publiés dans la littérature scientifique spécialisée, résument une fraction des travaux de recherche que nous avons effectués durant les trois dernières années. Ces travaux s’inscrivent dans deux axes majeurs de développement de la cardiologie du 21ième siècle. / Cardiovascular diseases remain a major cause of mortality and morbidity in developed countries. The search for predictive determinants of vascular events represents a relevant and timely goal, considering the increasing costs of medical care and the progress in developing countries such as India, Brazil and China. Nuclear cardiology has, for 30 years, played an essential role in the diagnosis and prognosis of various cardiac and vascular diseases. Moreover, new developments will allow earlier and more specific detection of cardiac and peripheral atherosclerosis disease in affected individuals and in primary prevention. In this thesis, we will focus on advances in two major themes of nuclear cardiology. Endothelial dysfunction is regarded as the earliest pathological markers of atherosclerosis. Traditional cardiovascular risks factors impair endothelial function and can initiate the atherosclerosis process, even in the absence of overt endothelial disruption. Quantification of coronary endothelial function is, therefore, of considerable interest as an early biomarker for coronary disease. The radionuclide plethysmography methodology developed during the course of my doctoral studies allows the quantification of peripheral endothelial function, which has been correlated with coronary endothelial function. This methodology is detailed in the first manuscript (Harel et. al., Physiol Meas., 2007). The use of red blood cell radio-labeling permits arterial flow to be measured in the upper limb during local reactive hyperemia. This new procedure was validated against strain gauge plethysmography in a cohort of 26 patients with excellent reproducibility (intraclass coefficient of correlation = 0.89). Moreover, the arterial measurements of flow during the hyperemic reaction correlated well with the reference method (r=0.87). The second manuscript exposes the basis of infrared spectroscopy as a method for measuring arterial flow and quantifying the hyperemic reaction (Harel et. al., Physiol Meas., 2008). The study protocol consisted of simultaneous measurements by strain gauge, radionuclide and infrared spectroscopy plethysmography. The spectroscopy technique was shown to be precise and reproducible for forearm measurement of arterial blood flow. This novel procedure came major advantages in reducing artifacts and in its ease of use. The second axis of my thesis relates to the analysis of cardiac contraction synchrony. Indeed, more than 30% of patients receiving resynchronization therapy do not show clinical improvement. Moreover, this non-response rate is even higher if we consider morphological criteria of resynchronization (end-systolic volume reduction). There is therefore, an urgent need to improve a methodology to reliably and precisely measure cardiac dynamics so as to identify and monitor potential responders. The third manuscript exposes the basis of a new radionuclide technique to quantify left ventricle ejection fraction (Harel et. al. J Nucl Cardiol., 2007). The study of 202 patients showed an excellent correlation (r=0.84) with the reference method (planar ventriculography). The comparison with QBS software (Cedar-Sinai), showed a lower standard deviation of bias (7.44% vs 9.36%). Moreover, unlike the alternative software, the bias did not correlate with the magnitude of the ejection fraction. The fourth manuscript relates to the quantification of the left intra-ventricular synchronism (Harel et. al. J Nucl Cardiol, 2008). A new three-dimensional parameter (CHI: contraction homogeneity index) (median 73.8%; IQ 58.7% - 84.9%) was defined to allow the integration of amplitude and synchrony components of ventricular contraction. Validation of this parameter was undertaken out by comparing the standard deviation of the histogram of phase (SDΦ) (median 28.2º; IQ 17.5º- 46.8º) obtained by planar ventriculography in a study of 235 patients. These four manuscripts, already published in the specialized scientific literature, summarize a fraction of the research tasks that we have carried out during the three last years, representing two major axes of nuclear cardiology advancement in the 21st century.

L’insuffisance cardiaque est une pathologie provoquant une diminution importante des capacités fonctionnelles des patients ainsi qu’une diminution drastique de la qualité de vie. L’évaluation des capacités fonctionnelles est généralement effectuée par une épreuve d’effort maximal. Cependant pour plusieurs patients, cet effort est difficile à compléter. Les objectifs de l’étude présentée dans ce mémoire sont : (1) valider trois méthodes d’évaluation de la capacité fonctionnelle et aérobie des sujets souffrant d’insuffisance cardiaque avec un complexe QRS élargi; (2) chercher à établir le profil des patients démontrant une meilleure tolérance à l’exercice malgré une consommation maximale d’oxygène identique; et (3) démontrer les conséquences de la présence et de la magnitude de l’asynchronisme cardiaque dans la capacité fonctionnelle et la tolérance à l’exercice. Tous les sujets ont été soumis à un test de marche de six minutes, un test d’endurance à charge constante sur tapis roulant et à une épreuve d’effort maximal avec mesure d’échanges gazeux à la bouche. Les résultats ont montré une association significative entre les épreuves maximale et plus spécifiquement sous-maximale. De plus, une meilleure tolérance à l’exercice serait associée significativement à une plus grande masse du ventricule gauche. Finalement, les résultats de notre étude n’ont pas montré d’effet d’un asynchronisme cardiaque sur la performance à l’effort tel qu’évalué par nos protocoles. / Heart failure is a pathology that significantly decreases functional capacity and life quality. Maximal cardiopulmonary exercise testing is usually used to evaluate the functional capacity. However, the intensity of this test is very high and difficult to complete for some patients. The objectives of the study presented in this master are: (1) to validate three different protocols that evaluate functional and aerobic capacity for patients with congestive heart failure and presenting a large QRS complex; (2) to establish the characteristics of the patients that demonstrate a better exercise tolerance despite an identical aerobic capacity; (3) to identify the consequences of the presence and the magnitude of cardiac asynchrony on the exercise tolerance and the functional capacity. All patients underwent a six minute walk test, an endurance exercise test on treadmill and also a maximal cardiopulmonary test. The results show a significant association between all tests, more importantly between submaximal tests. Also, patients with better exercise tolerance demonstrate a left ventricular mass increased compared to low exercise tolerance patients. Finally, there is no significant effect of cardiac asynchrony on exercise tolerance examined by our protocols.

L’insuffisance cardiaque est une pathologie provoquant une diminution importante des capacités fonctionnelles des patients ainsi qu’une diminution drastique de la qualité de vie. L’évaluation des capacités fonctionnelles est généralement effectuée par une épreuve d’effort maximal. Cependant pour plusieurs patients, cet effort est difficile à compléter. Les objectifs de l’étude présentée dans ce mémoire sont : (1) valider trois méthodes d’évaluation de la capacité fonctionnelle et aérobie des sujets souffrant d’insuffisance cardiaque avec un complexe QRS élargi; (2) chercher à établir le profil des patients démontrant une meilleure tolérance à l’exercice malgré une consommation maximale d’oxygène identique; et (3) démontrer les conséquences de la présence et de la magnitude de l’asynchronisme cardiaque dans la capacité fonctionnelle et la tolérance à l’exercice. Tous les sujets ont été soumis à un test de marche de six minutes, un test d’endurance à charge constante sur tapis roulant et à une épreuve d’effort maximal avec mesure d’échanges gazeux à la bouche. Les résultats ont montré une association significative entre les épreuves maximale et plus spécifiquement sous-maximale. De plus, une meilleure tolérance à l’exercice serait associée significativement à une plus grande masse du ventricule gauche. Finalement, les résultats de notre étude n’ont pas montré d’effet d’un asynchronisme cardiaque sur la performance à l’effort tel qu’évalué par nos protocoles. / Heart failure is a pathology that significantly decreases functional capacity and life quality. Maximal cardiopulmonary exercise testing is usually used to evaluate the functional capacity. However, the intensity of this test is very high and difficult to complete for some patients. The objectives of the study presented in this master are: (1) to validate three different protocols that evaluate functional and aerobic capacity for patients with congestive heart failure and presenting a large QRS complex; (2) to establish the characteristics of the patients that demonstrate a better exercise tolerance despite an identical aerobic capacity; (3) to identify the consequences of the presence and the magnitude of cardiac asynchrony on the exercise tolerance and the functional capacity. All patients underwent a six minute walk test, an endurance exercise test on treadmill and also a maximal cardiopulmonary test. The results show a significant association between all tests, more importantly between submaximal tests. Also, patients with better exercise tolerance demonstrate a left ventricular mass increased compared to low exercise tolerance patients. Finally, there is no significant effect of cardiac asynchrony on exercise tolerance examined by our protocols.

Cette thèse porte sur la caractérisation cardiaque, qui représente un enjeu méthodologique et clinique important, à la fois pour améliorer le diagnostic des pathologies et optimiser les moyens de traitement. Des méthodes de recalage et de fusion de données sont proposées pour amener dans un même référentiel des images IRM, scanner, échographiques et électro-anatomiques et ainsi décrire le cœur suivant des caractéristiques anatomiques, électriques, mécaniques et tissulaires. Les méthodes proposées pour recaler des données multimodales reposent sur deux processus principaux : l'alignement temporel et le recalage spatial. Les dimensions temporelles des images considérées sont mises en synchronisées par une méthode de déformation temporelle dynamique adaptative. Celle-ci permet de compenser les modifications temporelles non-linéaires entre les différentes acquisitions. Pour le recalage spatial, des méthodes iconiques ont été développées pour corriger les artefacts de mouvements dans les séquences ciné-IRM, pour recaler les séquences ciné-IRM avec les séquences d'IRM de rehaussement tardif et pour recaler les ciné-IRM avec les images scanner. D'autre part, une méthode basée contours, développée dans un précédent travail, a été améliorée pour prendre en compte des acquisitions échographiques multi-vues. Ces méthodes ont été évaluées sur données réelles pour sélectionner les métriques les plus adaptées et pour quantifier les performances des approches iconiques et pour estimer la précision du recalage entre échographies et ciné-IRM. Ces méthodes sont appliquées à la caractérisation de cardiomyopathies hypertrophiques (CMH) et d'asynchronismes cardiaques. Pour la CMH, l'objectif était de mieux interpréter les données échographiques par la fusion de l'information de fibrose issue de l'IRM de rehaussement tardif avec l'information mécanique issue de l'échographie de speckle tracking. Cette analyse a permis d'évaluer le strain régional en tant qu'indicateur de la présence locale de fibrose. Concernant l'asynchronisme cardiaque, nous avons établi une description du couplage électromécanique local du ventricule gauche par la fusion de données échographiques, électro-anatomiques, scanner et, dans les cas appropriés, d'IRM de rehaussement tardif. Cette étude de faisabilité ouvre des perspectives pour l'utilisation de nouveaux descripteurs pour la sélection des sites de stimulation optimaux pour la thérapie de resynchronisation cardiaque. / This work concerns cardiac characterization, a major methodological and clinical issue, both to improve disease diagnostic and to optimize its treatment. Multisensor registration and fusion methods are proposed to bring into a common referential data from cardiac magnetic resonance (CMRI), dynamic cardiac X-ray computed tomography (CT), speckle tracking echocardiography (STE) and electro-anatomical mappings of the inner left ventricular chamber (EAM). These data is used to describe the heart by its anatomy, electrical and mechanical function, and the state of the myocardial tissue. The methods proposed to register the multimodal datasets rely on two main processes: temporal registration and spatial registration. The temporal dimensions of input data (images) are warped with an adaptive dynamic time warping (ADTW) method. This method allowed to handle the nonlinear temporal relationship between the different acquisitions. Concerning the spatial registration, iconic methods were developed, on the one hand, to correct for motion artifacts in cine acquisition, to register cine-CMRI and late gadolinium CMRI (LGE-CMRI), and to register cine-CMRI with dynamic CT. On the other hand, a contour-based method developed in a previous work was enhanced to account for multiview STE acquisitions. These methods were evaluated on real data in terms of the best metrics to use and of the accuracy of the iconic methods, and to assess the STE to cine-CMRI registration. The fusion of these multisensor data enabled to get insights about the diseased heart in the context of hypertrophic cardiomyopathy (HCM) and cardiac asynchronism. For HCM, we aimed to improve the understanding of STE by fusing fibrosis from LGE-CMRI with strain from multiview 2D STE. This analysis allowed to assess the significance of regional STE strain as a surrogate of the presence of regional myocardial fibrosis. Concerning cardiac asynchronism, we aimed to describe the intra-segment electro-mechanical coupling of the left ventricle using fused data from STE, EAM, CT and, if relevant, from LGE-CMRI. This feasibility study provided new elements to select the optimal sites for LV stimulation.