Les anomalies du tube neural (ATN) sont des malformations congénitales parmi les plus fréquentes chez l’humain en touchant 1-2 nouveau-nés par 1000 naissances. Elles résultent d’un défaut de fermeture du tube neural pendant l’embryogenèse. Les formes les plus courantes d'ATN chez l'homme sont l'anencéphalie et le spina-bifida. Leur étiologie est complexe impliquant à la fois des facteurs environnementaux et des facteurs génétiques. Un dérèglement dans la signalisation Wnt, incluant la signalisation canonique Wnt/β-caténine et non-canonique de la polarité planaire cellulaire (PCP), peut causer respectivement le cancer ou les anomalies du tube neural (ATN). Les deux voies semblent s’antagoniser mutuellement. Dans cette étude, nous investiguons les rôles de Lrp6 et deANKRD6, entant qu’interrupteurs moléculaires entre les deux voies de signalisation Wnt, et CELSR1, en tant que membre de la PCP, chez la souris mutante Skax26m1Jus, générée par l’agent mutagène N-Ethyl-N-Nitrosuera, et dans une cohorte de patients humains ATN. Pour Lrp6, nous avons démontré que Skax26m1Jus représente un allèle hypermorphe de Lrp6 avec une augmentation de l’activité de la signalisation Wnt/canonique et une diminution de l’activité JNK induite par la voie PCP. Nous avons également montré que Lrp6Skax26m1Jus interagit génétiquement avec un mutant PCP (Vangl2Lp) où les doubles hétérozygotes ont montré une fréquence élevée d’ATN et des défauts dans la polarité des cellules ciliées de la cochlée. Particulièrement, notre étude démontre l'association des nouvelles et rares mutations faux-sens dans LRP6 avec les ATN humaines. Nous montrons que trois mutations de LRP6 causent une activité canonique réduite et non-canonique élevée. Pour ANKRD6, nous avons identifié quatre nouvelles et rares mutations faux-sens chez 0,8% des patients ATN et deux chez 1,3% des contrôles. Notamment, seulement deux, des six mutations validées (p.Pro548Leu et p.Arg632His) ont démontré un effet significatif sur l’activité de ANKRD6 selon un mode hypomorphique. Pour CELSR1, nous avons identifié une mutation non-sens dans l'exon 1 qui supprime la majeure partie de la protéine et une délétionde 12 pb. Cette perte de nucléotides ne change pas le cadre de lecture et élimine un motif putatif de phosphorylation par la PKC " SSR ". Nous avons également détecté un total de 13 nouveaux et rares variants faux-sens qui avaient été prédits comme étant pathogènes in silico. Nos données confirment le rôle inhibiteur de Lrp6 dans la signalisation PCP pendant la neurulation et indiquent aussi que les mutations faux-sens identifiées chez LRP6 et ANKRD6 pourraient affecter un équilibre réciproque et un antagonisme très sensible à un dosage précis entre les deux voies Wnt. Ces variants peuvent aussi agir comme facteurs prédisposants aux ATN. En outre, nos résultats impliquent aussi CELSR1 comme un facteur de risque pour les anomalies du tube neural ou l’agénésie caudale. Nos résultats fournissent des preuves supplémentaires que la voie de signalisation PCP a un rôle pathogène dans ces malformations congénitales et un outil important pour mieux comprendre leurs mécanismes moléculaires. / Neural tube defects (NTDs) are among the most common congenital malformations in humans affecting 1–2 infants per 1000 births. NTDs are caused by failure of the neural tube to close during embryogenesis. The most common forms of NTDs in humans are anencephaly and spina bifida. Their etiology is complex implicating environmental and genetic factors. Wnt signaling has been classified as canonical Wnt/ β-catenin dependent or non-canonical planar cell polarity (PCP) pathway. Misregulation of either pathway is linked mainly to cancer or neural tube defects (NTDs) respectively. Both pathwaysseem to antagonize each other. In this study, we investigate the role of Lrp6andANKRD6 as molecular switches between both Wnt pathways as well as CELSR1 as PCP member, in a novel ENU mouse mutant of Lrp6 (Skax26m1Jus) and in human NTDs. For Lrp6, we demonstrate that Skax26m1Jus represents a hypermorphic allele of Lrp6 with increased Wnt canonical and abolished PCP-induced JNK activities. We also show that Lrp6Skax26m1Jusgenetically interacts with a PCP mutant (Vangl2Lp) where double heterozygotes showed an increased frequency of NTDs and defects in cochlear hair cells’ polarity. Importantly, our study also demonstrates the association of rare and novel missense mutations in LRP6 that is an inhibitor rather than an activator of the PCP pathway with human NTDs. We show that three LRP6 mutations in NTDs led to a reduced Wnt canonical activity and enhanced PCP signaling. For ANKRD6: We identified four rare missense mutations in 0.8% of the NTD patients and 2 rare missense mutations in 1.3% of the controls. Notably, when all 6 mutations were validated, only two mutations identified in NTD patients, p.Pro548Leu, p.Arg632His, significantly altered DIVERSIN activity in Wnt signaling assays in a hypomorphic fashion. For CELSR1: We identified one nonsense mutation in exon 1 of CELSR1 that truncates the majority of the protein in one NTD patient and one in-frame 12 bp deletion that removes a putative PKC phosphorylation“SSR” motif in one caudal agenesis patient. We also detected a total of 13 novel missense variants in 12 patients (11 NTDs and 1 caudal agenesis) that were predicted to be pathogenic in silico. Our data confirm an inhibitory role of Lrp6 in PCP signaling in neurulation and indicate that rare missense mutations in LRP6 and ANKRD6 could affect a balanced reciprocal and a highly dosage sensitive antagonism between both Wnt pathways in neurulation and act as predisposing factors to NTDs in a subset of patients. Also, our findings implicate CELSR1 as a risk factor for NTDs or caudal agenesis. Our findings provide additional evidence for a pathogenic role of PCP signaling in thesemalformations and an important tool for better understanding their molecular mechanisms.