Submitted by Juliana de Moura Alonso null (jumandril@hotmail.com) on 2016-09-15T19:08:27Z No. of bitstreams: 1 tese final impressão.pdf: 1326145 bytes, checksum: eb794dcafd1161683a5e86d099cbbcf9 (MD5) / Rejected by Juliano Benedito Ferreira (julianoferreira@reitoria.unesp.br), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo a orientação abaixo: O arquivo submetido está sem a ficha catalográfica. A versão submetida por você é considerada a versão final da dissertação/tese, portanto não poderá ocorrer qualquer alteração em seu conteúdo após a aprovação. Corrija esta informação e realize uma nova submissão contendo o arquivo correto. Agradecemos a compreensão. on 2016-09-21T20:00:39Z (GMT) / Submitted by Juliana de Moura Alonso null (jumandril@hotmail.com) on 2016-09-21T20:49:31Z No. of bitstreams: 1 tese final com ficha catalográfica.pdf: 1365989 bytes, checksum: 08888ee0eb5014eacae052adc7a24990 (MD5) / Approved for entry into archive by Juliano Benedito Ferreira (julianoferreira@reitoria.unesp.br) on 2016-09-22T18:10:35Z (GMT) No. of bitstreams: 1 alonso_jm_dr_bot.pdf: 1365989 bytes, checksum: 08888ee0eb5014eacae052adc7a24990 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-22T18:10:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 alonso_jm_dr_bot.pdf: 1365989 bytes, checksum: 08888ee0eb5014eacae052adc7a24990 (MD5) Previous issue date: 2016-07-22 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / A peritonite em equinos permanece como enfermidade de alta ocorrência e letalidade, sendo necessárias estratégias terapêuticas mais efetivas e inovadoras que resultem no aumento da taxa de sobrevida dos animais acometidos. O objetivo deste estudo foi avaliar por estudo clínico randomizado a evolução da concentração da ceftriaxona no líquido peritoneal após administração pela via intraperitoneal (IP) e intravenosa, a utilização do cateter Tenckhoff, e da via intraperitoneal em equinos. Foram utilizados dez equinos jovens, divididos em dois grupos de 5 animais. Ambos os grupos foram submetidos a procedimento laparoscópico para implantação do cateter Tenckhoff. O grupo intraperitoneal (GIP) recebeu 25 mg/Kg de Ceftriaxona diluída em 1 litro de Solução Fisiológica à 0,9% (SF) por via IP a cada 24 horas, durante 5 dias. Para os animais do grupo intravenoso (GIV) foi administrado 25 mg/Kg de ceftriaxona por via intravenosa e 1 litro de SF via intraperitoneal a cada 24 horas, durante 5 dias. Os animais foram acompanhados clínica e laboratorialmente, através: de hemograma, fibrinogênio e concentração plasmática do fármaco; avaliação macroscópica, físicoquímica, citológica e concentração do fármaco no líquido peritoneal; avaliação ultrassonográfica e laparoscópica a fim de se avaliar alterações relacionadas à permanência do cateter ou ainda à aplicação intraperitoneal da ceftriaxona. A utilização intraperitoneal do fármaco não desencadeou processo inflamatório local ou sistêmico e resultou em concentrações peritoneais acima da concentração inibitória mínima por períodos superiores à 24 horas. O cateter Tenckhoff mostrou-se como uma via adequada para administração de soluções intraperitoneais e não foram observadas complicações decorrentes de sua utilização, amplificando-se as possibilidades de utilização da via intraperitoneal. / Peritonitis persists with high incidence and mortality in horses, requiring more innovative and effective therapeutic strategies. The aim of this randomized clinical trial study was to evaluate ceftriaxone peritoneal fluid concentration after intraperitoneal (IP) and intravenous administration, Tenckhoff’s catheter use, and intraperitoneal route in horses. Ten adult horses were divided into two groups of five animals. Both groups underwent laparoscopy for Tenckhoff’s catheter insertion. The intraperitoneal group (GIP) received 25 mg/kg of ceftriaxone diluted in 1 liter of 0.9% saline solution (SS) intraperitoneally every 24 hours for 5 days. For the intravenous group (GIV) was administered 25 mg/kg of ceftriaxone intravenously and 1 liter of SS every 24 hours for 5 days. Both groups were followed clinically and biochemically through: complete blood count, fibrinogen and plasmatic drug concentration; macroscopic, physical chemistry, cytological and drug concentration in peritoneal fluid ; sonographic and laparoscopic evaluation in order to assess the catheter permanence effects and the aggression potential of the drug to peritoneum. Intraperitoneal use of the drug did not induce local or systemic inflammation and resulted in concentrations above minimum inhibitory concentration for longer than 24 hours. The Tenckhoff catheter proved to be an appropriate route for intraperitoneal solutions administration and no complications from its use was observed, amplifying the possibilities for intraperitoneal route using. / FAPESP: 2013/13799-7

Orientador: Carlos Alberto Hussni / Resumo: A peritonite em equinos permanece como enfermidade de alta ocorrência e letalidade, sendo necessárias estratégias terapêuticas mais efetivas e inovadoras que resultem no aumento da taxa de sobrevida dos animais acometidos. O objetivo deste estudo foi avaliar por estudo clínico randomizado a evolução da concentração da ceftriaxona no líquido peritoneal após administração pela via intraperitoneal (IP) e intravenosa, a utilização do cateter Tenckhoff, e da via intraperitoneal em equinos. Foram utilizados dez equinos jovens, divididos em dois grupos de 5 animais. Ambos os grupos foram submetidos a procedimento laparoscópico para implantação do cateter Tenckhoff. O grupo intraperitoneal (GIP) recebeu 25 mg/Kg de Ceftriaxona diluída em 1 litro de Solução Fisiológica à 0,9% (SF) por via IP a cada 24 horas, durante 5 dias. Para os animais do grupo intravenoso (GIV) foi administrado 25 mg/Kg de ceftriaxona por via intravenosa e 1 litro de SF via intraperitoneal a cada 24 horas, durante 5 dias. Os animais foram acompanhados clínica e laboratorialmente, através: de hemograma, fibrinogênio e concentração plasmática do fármaco; avaliação macroscópica, físicoquímica, citológica e concentração do fármaco no líquido peritoneal; avaliação ultrassonográfica e laparoscópica a fim de se avaliar alterações relacionadas à permanência do cateter ou ainda à aplicação intraperitoneal da ceftriaxona. A utilização intraperitoneal do fármaco não desencadeou processo inflamatório local ou sistêmico e res... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Doutor

Made available in DSpace on 2016-06-02T19:55:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DoutAAF.pdf: 3275307 bytes, checksum: f45ed0ce056382979fefde457b9cfe5f (MD5) Previous issue date: 2003-10-10 / The scope of the current work was to investigate the effect of glucose, amonium acetate, DL-methionine, phosphorus, oleic acid and salt solution on the maximum specific growth rate (µmax), as well as the effect of sucrose and DL-methionine on the specific cefalosporin C production rate (µp), by Cephalosporium acremonium ATCC 48272, using factorial design and response surface techniques. The initial medium of fermentation was used according to factorial design and the experiments were carried out in shaker flasks at controlled temperature at 28 °C, initial pH of 7,0+0,1 and agitation speed 250 rpm. For both specific rate the variables involved were correlated by a fitted second order model. The canonic and surface response analysis showed a maximum specific growth rate of 0.22 h-1 obtained when glucose and amonium acetate concentration, were 4.2 , 2.5 g/L, respectively, and specific cefalosporin C production rate of 1.12 mgCPC/gcel.h when sucrose and DL-methionine concentration, were 10.5, 2.5 g/L, respectively, for a celular concentration of 14.0 g/L. The experimental design showed to be very efficcient in evaluating the bioprocess, as long as high values of µmax e µp were obtained in comparison with literature data. The feedforward neural network (FNN) was employed for modelling and simulation the effect of glucose, amonium acetate, DL-methionine, phosphorus, oleic acid and salt solution on the maximum specific growth rate. The network topologies were used with 6 neurons in the input layer, 22 hidden layer and 1 output layer. The data base for training the FNN was obtained from results of the factorial designs processed with a backpropagation learning algorithm. The surfaces response obtained by simulations for all range of glucose and amonium acetate concentrations showed inhibitory effect for the two substrates on the maximum specific growth rate. The results of the simulation are in good agreement with the experimental and statistical model results. / Neste trabalho verificou-se o efeito das variáveis concentração de glicose, acetato de amônio, DL-metionina, fósforo, ácido oléico e solução de sais na velocidade específica máxima de crescimento (µmax), assim como sacarose e DL-metionina na velocidade específica de produção do antibiótico cefalosporina C (µp), pelo fungo Cephalosporium acremonium ATCC 48272, usando como ferramenta estatística a técnica de planejamento experimental e a análise por superfície de resposta. Na otimização destas variáveis, os ensaios foram conduzidos de acordo com os planejamentos fatoriais, fracionário, completo e composto central, em fermentações em incubador rotatório, variando as concentrações iniciais dos nutrientes do meio, a 28 oC, pH 7,0+0,1, com agitação de 250 rpm. Para ambos os casos, um modelo ajustado de 2a ordem foi o que melhor correlacionou as variáveis. Os resultados da otimização mostraram que uma velocidade máxima de crescimento de 0,22 h-1 pode ser atingida para uma concentração de glicose e acetato de amônio em torno de 4,20 e 2,5 g/L, respectivamente, e uma velocidade específica de produção de cefalosporina C de 1,12 mgCPC/gcel.h para uma concentração de sacarose de 10,5 g/L e DL-metionina 2,5 g/L com uma massa celular média, para produção, de 14,0 g/L. O planejamento estatístico mostrou-se uma ferramenta bastante eficiente para avaliação do bioprocesso, pois com a realização dos ensaios propostos, foi possível obter valores de µmax e µp superiores aos encontrados na literatura. Desenvolveu-se um modelo baseado na técnica de redes neurais para a simulação de todo o domínio das concentrações de glicose, acetato de amônio, DL-metionina, fósforo, ácido oléico e solução de sais na velocidade específica máxima de crescimento. A rede que melhor representou os valores experimentais foi uma do tipo "feedforward", com três camadas e 22 neurônios na camada oculta, treinada com o algoritmo de retropropagação, por um conjunto de resultados obtidos através de ensaios do planejamento estatístico. As superfícies obtidas pela simulação em amplo domínio de concentrações de glicose e acetato de amônio, mostraram que o crescimento do microrganismo segue um modelo cinético de inibição por este dois nutrientes, prevendo altos valores de µmax para concentrações de glicose e acetato de amônio, comparáveis com os obtidos pelo modelo estatístico.

Neste trabalho, foram desenvolvidos e validados métodos qualitativos e quantitativos para o controle de qualidade de cefpiroma, antibiótico β-lactâmico de amplo espectro utilizado, principalmente, no tratamento de infecções graves e episódios febris em pacientes com neutropenia, na forma farmacêutica pó para solução injetável. A substância química de referência utilizada nas análises foi caracterizada por espectrofotometria no infravermelho e por espectroscopia de ressonância magnética nuclear. A análise qualitativa foi realizada por cromatografia em camada delgada, determinação da faixa de fusão, espectrofotometria nas regiões do ultravioleta e do infravermelho e cromatografia líquida de alta eficiência, possibilitando a identificação da amostra. A determinação quantitativa foi realizada através dos métodos: espectrofotometria no ultravioleta, cromatografia líquida de alta eficiência e ensaio microbiológico pelo método de difusão em ágar – cilindros em placas, delineamento 3 x 3. Os métodos propostos foram validados segundo guias oficiais e demonstraram ser específicos, lineares, precisos e exatos. Os resultados obtidos demonstraram não haver diferença significativa entre os métodos quando comparados estatisticamente pela análise de variância (ANOVA). Outro objetivo deste trabalho foi o estudo da estabilidade da cefpiroma na forma farmacêutica reconstituída com água para injetável. Os fatores de degradação avaliados foram temperatura (40 ºC) e luz (UVC – 254 nm). Os estudos acelerados de estabilidade demonstraram que a cinética de degradação térmica e fotoquímica foi de primeira ordem. Um produto de degradação térmica foi isolado e identificado, por ressonância magnética nuclear, espectrofometria no infravermelho e espectroscopia de massa, como sulfato de 6-7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridinium. / The aim of this study was the development and validation of analytical methods to the determination of cefpirome in powder for injectable preparation and the stability study of the drug after reconstitution of the pharmaceutical dosage form with injectable water. Cefpirome is a fourth-generation cephalosporin active against a broad spectrum of gram-negative and gram-positive bacterial infections and its principal indication is in the treatment of patients’ septic shock or several sepsis. The substance used as reference standard in the analysis was characterized by infrared spectroscopy and nuclear magnetic resonance. The qualitative analysis was performed by thin layer chromatography, melting range determination, infrared and ultraviolet spectroscopy and high performance liquid chromatography, allowing the identification of samples. The quantitative determination was performed by ultraviolet spectrophotometry, high performance liquid chromatography and cylinder-plate microbiological assay (3 x 3). The proposed methods were validated following official guides and all of them demonstrated to be specific, linear, precise and accurate. The obtained results were analyzed by the ANOVA method and they are not statistically different. The degradation factors evaluated were the temperature (40 ºC) and light (UVC – 254 nm) and the accelerated stability demonstrated that the degradation kinetics from thermal and photo degradation were first-order reactions. A thermal degradation product was isolated and identified, by nuclear magnetic resonance, infrared spectroscopy and mass spectrometry, as 6-7-dihidro-5Hcyclopenta[ b]pyridinium sulfate.

Neste trabalho, foram desenvolvidos e validados métodos qualitativos e quantitativos para o controle de qualidade de cefpiroma, antibiótico β-lactâmico de amplo espectro utilizado, principalmente, no tratamento de infecções graves e episódios febris em pacientes com neutropenia, na forma farmacêutica pó para solução injetável. A substância química de referência utilizada nas análises foi caracterizada por espectrofotometria no infravermelho e por espectroscopia de ressonância magnética nuclear. A análise qualitativa foi realizada por cromatografia em camada delgada, determinação da faixa de fusão, espectrofotometria nas regiões do ultravioleta e do infravermelho e cromatografia líquida de alta eficiência, possibilitando a identificação da amostra. A determinação quantitativa foi realizada através dos métodos: espectrofotometria no ultravioleta, cromatografia líquida de alta eficiência e ensaio microbiológico pelo método de difusão em ágar – cilindros em placas, delineamento 3 x 3. Os métodos propostos foram validados segundo guias oficiais e demonstraram ser específicos, lineares, precisos e exatos. Os resultados obtidos demonstraram não haver diferença significativa entre os métodos quando comparados estatisticamente pela análise de variância (ANOVA). Outro objetivo deste trabalho foi o estudo da estabilidade da cefpiroma na forma farmacêutica reconstituída com água para injetável. Os fatores de degradação avaliados foram temperatura (40 ºC) e luz (UVC – 254 nm). Os estudos acelerados de estabilidade demonstraram que a cinética de degradação térmica e fotoquímica foi de primeira ordem. Um produto de degradação térmica foi isolado e identificado, por ressonância magnética nuclear, espectrofometria no infravermelho e espectroscopia de massa, como sulfato de 6-7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridinium. / The aim of this study was the development and validation of analytical methods to the determination of cefpirome in powder for injectable preparation and the stability study of the drug after reconstitution of the pharmaceutical dosage form with injectable water. Cefpirome is a fourth-generation cephalosporin active against a broad spectrum of gram-negative and gram-positive bacterial infections and its principal indication is in the treatment of patients’ septic shock or several sepsis. The substance used as reference standard in the analysis was characterized by infrared spectroscopy and nuclear magnetic resonance. The qualitative analysis was performed by thin layer chromatography, melting range determination, infrared and ultraviolet spectroscopy and high performance liquid chromatography, allowing the identification of samples. The quantitative determination was performed by ultraviolet spectrophotometry, high performance liquid chromatography and cylinder-plate microbiological assay (3 x 3). The proposed methods were validated following official guides and all of them demonstrated to be specific, linear, precise and accurate. The obtained results were analyzed by the ANOVA method and they are not statistically different. The degradation factors evaluated were the temperature (40 ºC) and light (UVC – 254 nm) and the accelerated stability demonstrated that the degradation kinetics from thermal and photo degradation were first-order reactions. A thermal degradation product was isolated and identified, by nuclear magnetic resonance, infrared spectroscopy and mass spectrometry, as 6-7-dihidro-5Hcyclopenta[ b]pyridinium sulfate.

Neste trabalho, foram desenvolvidos e validados métodos qualitativos e quantitativos para o controle de qualidade de cefpiroma, antibiótico β-lactâmico de amplo espectro utilizado, principalmente, no tratamento de infecções graves e episódios febris em pacientes com neutropenia, na forma farmacêutica pó para solução injetável. A substância química de referência utilizada nas análises foi caracterizada por espectrofotometria no infravermelho e por espectroscopia de ressonância magnética nuclear. A análise qualitativa foi realizada por cromatografia em camada delgada, determinação da faixa de fusão, espectrofotometria nas regiões do ultravioleta e do infravermelho e cromatografia líquida de alta eficiência, possibilitando a identificação da amostra. A determinação quantitativa foi realizada através dos métodos: espectrofotometria no ultravioleta, cromatografia líquida de alta eficiência e ensaio microbiológico pelo método de difusão em ágar – cilindros em placas, delineamento 3 x 3. Os métodos propostos foram validados segundo guias oficiais e demonstraram ser específicos, lineares, precisos e exatos. Os resultados obtidos demonstraram não haver diferença significativa entre os métodos quando comparados estatisticamente pela análise de variância (ANOVA). Outro objetivo deste trabalho foi o estudo da estabilidade da cefpiroma na forma farmacêutica reconstituída com água para injetável. Os fatores de degradação avaliados foram temperatura (40 ºC) e luz (UVC – 254 nm). Os estudos acelerados de estabilidade demonstraram que a cinética de degradação térmica e fotoquímica foi de primeira ordem. Um produto de degradação térmica foi isolado e identificado, por ressonância magnética nuclear, espectrofometria no infravermelho e espectroscopia de massa, como sulfato de 6-7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridinium. / The aim of this study was the development and validation of analytical methods to the determination of cefpirome in powder for injectable preparation and the stability study of the drug after reconstitution of the pharmaceutical dosage form with injectable water. Cefpirome is a fourth-generation cephalosporin active against a broad spectrum of gram-negative and gram-positive bacterial infections and its principal indication is in the treatment of patients’ septic shock or several sepsis. The substance used as reference standard in the analysis was characterized by infrared spectroscopy and nuclear magnetic resonance. The qualitative analysis was performed by thin layer chromatography, melting range determination, infrared and ultraviolet spectroscopy and high performance liquid chromatography, allowing the identification of samples. The quantitative determination was performed by ultraviolet spectrophotometry, high performance liquid chromatography and cylinder-plate microbiological assay (3 x 3). The proposed methods were validated following official guides and all of them demonstrated to be specific, linear, precise and accurate. The obtained results were analyzed by the ANOVA method and they are not statistically different. The degradation factors evaluated were the temperature (40 ºC) and light (UVC – 254 nm) and the accelerated stability demonstrated that the degradation kinetics from thermal and photo degradation were first-order reactions. A thermal degradation product was isolated and identified, by nuclear magnetic resonance, infrared spectroscopy and mass spectrometry, as 6-7-dihidro-5Hcyclopenta[ b]pyridinium sulfate.