L’infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) entraîne le dysfonctionnement du système immunitaire menant à la déplétion de lymphocytes TCD4 (LTCD4) dans les tissus lymphoïdes. Cette diminution cellulaire est causée par la lyse cellulaire virale, par la cytotoxicité dépendante des lymphocytes TCD8 (LTCD8), par l’apoptose des LTCD4 bystanders et par un effet cytopathique des facteurs solubles libérés pendant l’infection. Les exosomes, des vésicules (30-100 nm) d’origine endosomale, ont également été impliqués dans la déplétion des cellules bystanders. En effet, ils portent des molécules participant à la mort cellulaire (Nef, Apaf-1, Dap-3) dérivées de cellules infectées par le VIH-1. Les exosomes et les particules de VIH-1 ont plusieurs similitudes de forme, de composition protéique et lipidique, ainsi que de contenu en acide nucléique. La biogenèse des exosomes converge avec le bourgeonnement des particules virales dans les endosomes de cellules dendritiques (CDs). De même, ces vésicules sont libérées conjointement avec les particules virales vers les LTCD4. Le DCIR (dendritic cell immunoreceptor), une lectine membranaire de type C, agit comme un facteur d’attachement et d’internalisation du VIH-1. Le DCIR augmente donc la production virale sur les LTCD4 et les CDs. Nous avons montré précédemment que l’infection virale des CDs favorise la libération des exosomes dans le milieu extracellulaire. Par ce travail, nous avons montré que le DCIR et ses voies de signalisation étaient impliqués dans la libération ou l’accumulation des exosomes dans les milieux extracellulaires après le contact avec le VIH-1. Nous avons aussi observé que l’inhibition extracellulaire du DCIR sur les CDs a affecté la sécrétion des exosomes induite par le VIH-1. Enfin, nos résultats ont également affirmé que les exosomes dérivés de cellules infectées par le VIH-1 induisaient l’apoptose des LTCD4 Th17, alors qu’ils protègent les neutrophiles. L’ensemble des résultats nous permet d’améliorer la compréhension de la pathogenèse du VIH-1 en mettant en évidence le rôle que joue le DCIR dans la sécrétion des exosomes.

Depuis sa découverte en 1983, le virus du SIDA ne cesse de faire des ravages. Malgré l’apparition de la thérapie HAART, qui permet de prolonger l’espérance de vie des individus atteints, aucun traitement n’est actuellement disponible pour prévenir ou éradiquer complètement l’infection. Le virus mute beaucoup ce qui lui confère rapidement une résistance à l’ensemble des traitements utilisés. L’objectif actuel du monde scientifique est donc de développer d’autres cibles qui pourraient restreindre les effets indésirables des médicaments actuels tout en diminuant l’émergence de souches virales résistantes. Afin de développer ces nouveaux traitements, il est essentiel de mieux comprendre le comportement du virus et ce, sous diverses conditions de l’organisme. Mon projet de doctorat s’inscrit dans cette thématique puisqu’il a permis d’étudier le comportement du virus suite à la stimulation du TLR2, un récepteur essentiel à la reconnaissance, entre autre, de structures spécifiques des bactéries Gram positives. L’objectif global consistait à déterminer si la stimulation de ce TLR, par un ligand synthétique, avait des effets sur l’état d’activation et le taux d’infection des lymphocytes T CD4+ naïfs et mémoires de même que celui des cellules dendritiques. Les résultats obtenus indiquent que la stimulation du TLR2 augmente l’infection de ces deux types cellulaires et favorise également le transfert du virus des cellules dendritiques aux lymphocytes T CD4+. Sachant que l’activation des cellules favorise l’infection par le VIH 1 et que les produits bactériens présents dans la circulation sanguine lors de la translocation microbienne activent les lymphocytes T CD4+ et les cellules dendritiques, toutes les conditions sont alors réunies pour mener à une hyperactivation des cellules immunes. Ces résultats démontrent que la reconnaissance des produits microbiens par les TLR participe à la dissémination de l’infection en favorisant l’activation de cellules permissives à l’infection. / Since its discovery in 1983, HIV-1 continues to destroy many people lives and no treatment is actually available to treat or prevent infection. Despite the utilization of HAART therapy, the epidemy is still increasing and the worldwide really need new treatments. Due to his high capacity of mutations, HIV-1 rapidly develops resistance against all available treatments. The major aim of scientific community is to develop new therapeutics using different targets to try to avoid and control the resistance phenomenon. To develop these treatments, it is very important to acquire a better understanding of the HIV-1 biology. My doctorate project is tightly related to this because it permits to study the reaction of HIV-1 following TLR2 stimulation, a receptor very useful to sense pathogens. Since microbial translocation is a phenomenon frequently observed in HIV-1-patients, characterized by the presence of bacterial compounds into bloodstream, we evaluated if TLR2 stimulation, with a synthetic ligand, could modulated infection process. Our global objective was to determine if this stimulation could change the activation state and influence the infection in both CD4+ T lymphocytes and dendritic cells. Our results confirmed that TLR2 stimulation increases infection in both cell subtypes and also increases the transfer of viruses from dendritic cells to CD4+ T lymphocytes. Knowing that cell activation favors HIV-1 infection and that bacterial compounds present into bloodstream during microbial translocation stimulate TLR2 stimulation activates CD4+ T cells and dendritic cells, all conditions are put together to favors hyperactivation of the immune system. Our results demonstrate that TLR2 stimulation participates to HIV-1 dissemination by triggering activation of immune cells.

Très tôt après l'entrée initiale du VIH-1 dans l'organisme, le système immunitaire est déjoué, permettant ainsi au virus de se répliquer activement. Cette replication engendre une depletion massive des lymphocytes T CD4⁺ ainsi qu'un dysfonctionnement des lymphocytes B. Nous savons que les premières cellules liant le VIH-1 sont les cellules dendritiques. De plus, ces cellules ont la capacité de migrer avec le virus jusqu'aux organes lymphoïdes secondaires où elles peuvent alors transmettre efficacement le VIH-1 aux lymphocytes T CD4⁺. Afin d'approfondir nos connaissances sur la pathogenèse associée au VIH-1, il est essentiel d'étudier intensivement les intervenants et plus particulièrement les cellules dendritiques et les récepteurs retrouvés à leur surface susceptibles de lier le VIH-1 lors de la primo-infection. La gpl20 du VTH-1 peut se lier au récepteur CD4 et corécepteurs afin de mener à une infection productive des cellules dendritiques. Toutefois, d'autres récepteurs, comme les récepteurs lectines de type C tels que le DC-SIGN sont connus pour leurs rôles dans l'infection en trans et donc le transfert efficace du vims des cellules dendritiques vers les lymphocytes T CD4⁺. Les cellules dendritiques myéloïdes, résidentes des muqueuses, expriment plusieurs lectines de type C dont le DCIR (dendritic cell ùnmunorecptor) qui a fait l'objet de mes études doctorales. Au cours de ces études, nous avons montré que le DCIR favorisait l'infection en trans et en cis des cellules dendritiques et que le domaine neck et le motif ITTM du DCIR étaient responsables de ces effets. De plus, nous avons mis en évidence pour la première fois que le DCIR était exprimé sur les lymphocytes T CD4⁺ en apoptose à la suite de l'infection par le VIH-1. L'expression du DCIR sur les cellules apoptotiques pourrait favoriser la dissémination et le transfert du VIH-1. Nous avons aussi montré l'importance de la signalisation engendrée par le domaine ITIM du DCIR dans l'infection par le VIH-1. L'ensemble de ces études ont permis de caractériser le rôle du DCIR dans la pathogénèse associé à l'infection par le VIH-1, en plus d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques très pertinentes pour contrer cette épidémie. Enfin, ces études montrent aussi l'importance d'étudier les autres récepteurs lectines de type C afin de bien comprendre le rôle de chacune dans l'infection par le VIH-1.