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Evaluation de l'impact des formulations pharmaceutiques sur l'absorption intestinale des molécules actives au moyen des Chambres d’Ussing / Assessment of pharmaceutical formulation of actives drugs in intestinal absorption using Ussing Chamber.Mamadou, Godefroy, Bruno 23 November 2016 (has links)
La connaissance des modalités d’absorption trans-épithéliale des molécules actives est un préalable indispensable à leur formulation rationnelle. Parmi les diverses méthodes in vitro disponibles, la technique de la chambre de perméation d’Ussing se distingue non seulement par une relative facilité de mise en œuvre, mais surtout la possibilité de déterminer de manière fiable les modalités de passage des molécules d'intérêt au travers de l'épithélium digestif (transport actif/passif, voies paracellulaire/transcellulaire, transports d’efflux, effets du métabolisme), ainsi que les caractéristiques électrophysiologiques et la viabilité du tissu.Nous présentons tout d'abord les principes généraux de la technique, les paramètres électriques utilisés en vue de l’interprétation des données physiologiques. Enfin, nous proposons une méthodologie pour l'évaluation du passage transmembranaire des molécules actives.La partie expérimentale du travail a eu pour objectif d'évaluer l'apport de cette approche du modèle lorsqu'il s'agit de mesurer l'impact des formulations des molécules d'intérêt (solutions, ou dispersions colloïdales) sur le flux d'absorption. Ainsi, dans un premier temps nous avons démontré pour deux molécules modèles, le paracétamol et la vitamine C, que la nature des solutions physiologiques mises en œuvre pouvaient avoir un effet important sur le fonctionnement électrophysiologique de la membrane, en modifiant notamment sa conductance, son intégrité et par voie de conséquence modifiant profondément la perméabilité transépithéliale. Dans un second temps, dans le cadre de travaux menés en collaboration, nous avons utilisé le modèle d’Ussing pour caractériser l'absorption des molécules d'intérêt lorsque celles-ci sont préalablement associées à divers systèmes colloïdaux. D'une part, nous avons ainsi montré que l'association du resvératrol, une molécule très hydrophobe, à des microémulsions permettait d'augmenter d'un facteur x6 à x11 le passage du transresvératrol par rapport au resvératrol natif. D'autre part, nous avons également montré que l'association d'une héparine de bas poids moléculaire, très hydrophile et naturellement très peu absorbée, mais associée à des nanoparticules de squalène permettait d’augmenter considérablement le flux d'absorption. En conclusion, l'ensemble de nos travaux montre l'intérêt du modèle d’Ussing lorsqu'on souhaite détailler les mécanismes physico-chimiques et biologiques par lesquels les nanoparticules sont susceptibles d'améliorer le passage digestif de molécules naturellement mal absorbées / One has to have the knowledge of the transepithelial absorption method for active molecules, as it is a necessity for rational formulation. Among various in vitro methods, the Ussing chamber technique stands out not only by its relative ease to implement, but mostly through the practical arrangements of the molecules through the digestive epithelium (active/passive transport, paracellular/transcellular, transport efflux, metabolic effects) and electrophysiological characteristics and viability of the tissue.Firstly, we will present the general principles of the technique, the electrical parameters used for the interpretation of physiological data. Eventually, we will suggest a methodology for evaluating the transmembrane passage of active molecules.The experimental part of the work is aimed to evaluate the contribution of this model approach when it comes to measuring the impact of the formulations of molecules (solutions or colloidal dispersions) on the flow of absorption.So initially we worked around with two molecule models, paracetamol and vitamin C, as the nature of physiological solutions implemented could have a significant effect on the electrophysiological function of the membrane, it could change its conductance, and therefore change its transepithelial permeability.Secondly, concerning the collaborative work, we used the Ussing model to characterize the absorption of molecules when they were previously associated with various colloidal systems. On the one hand, we have shown that the combination of resveratrol, a very hydrophobic molecule, has microemulsions which allow an increase by a factor from x6 to x11, the passage of transresveratrol compared to native resveratrol. Additionally, we also showed that the combination of heparin, a lower molecular weight, extremely hydrophilic and poorly absorbed, but when associated with squalene nanoparticles, makes it possible to significantly increase the absorption flow.As a conclusion, all our work shows through Ussing chamber model, that when one wants to detail the physico-chemical and biological mechanisms, the nanoparticles can indeed improve the digestive passage, for those molecules which are poorly absorbed naturally.
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