La spectroscopie de dissociation par absorption de multiples photons infrarouge ou IRMPD permet d'obtenir les signatures vibrationnelles d'espèces chargées en phase gazeuse. L'attribution des modes de vibration pour établir une relation entre spectre et structure moléculaire n'est cependant pas triviale et nécessite le recours à la modélisation moléculaire. Ce mémoire présente une méthodologie complète de calcul de spectres vibrationnels et son application à des peptides attachés à un cation sodium. Nous commençons par l'exploration efficace de l'espace conformationnel complexe de ces systèmes, en utilisant la dynamique moléculaire par échange de répliques, pour sélectionner les structures les plus probables. Nous avons utilisé le champ de force polarisable AMOEBA pour traiter les systèmes cation-peptide, et (ré)optimisé des paramètres en fonction des problèmes abordés, notamment pour améliorer le calcul de spectres vibrationnels de composés modèles. La simulation spectrale pour les structures sélectionnées a été effectuée avec des méthodes quantiques DFT et MP2, après avoir évalué les performances d'une série de fonctionnelles, incluant ou non une correction pour les interactions de dispersion. Nous présentons finalement la transformation de Fourier de la fonction d'auto-corrélation du moment dipolaire (DACF) calculée pour une trajectoire de dynamique moléculaire classique, comme moyen de simulation de spectre infrarouge incluant les effets de température et les couplages anharmoniques nécessaires à une réelle comparaison avec l'expérience. La pertinence de la combinaison DACF/AMOEBA pour reproduire les spectres IRMPD est discutée. Cet ensemble de méthodes a été appliqué à la structure, à l'énergétique et à la spectroscopie infrarouge de poly-glycines contenant de deux à huit résidus, attachées à un cation sodium. Les spectres calculés pour les structures de plus basses énergies permettent l'attribution des bandes expérimentales, et ainsi d'établir les structures de ces complexes. L'enroulement du peptide autour de l'ion sodium est réalisé via les atomes d'oxygène des groupes amides. Lorsque la coordination de l'ion est saturée, la structuration du peptide est complétée par des coudes.

Dans le cadre de la vitrification de déchets nucléaires, la connaissance et la maîtrise des propriétés structurales et dynamiques des verres incluant les radioéléments sont importantes (dans le liquide et le solide). Elles influencent notamment la qualité du colis de verre, la durée de vie du procédé de vitrification et la quantité de produits de fission qu’il est possible d’introduire. Des simulations de dynamique moléculaire ont été réalisées afin d’analyser l’influence de la composition des matrices vitreuses sur les propriétés structurales et dynamiques. Le verre nucléaire industriel R7T7 étant composé d’un trop grand nombre d’oxydes (une trentaine) pour être simulé correctement, un verre simplifié, composé des oxydes SiO2, B2O3 et Na2O (majoritaires du verre R7T7) a été préféré. L’ajout de La2O3 permet de simuler l’impact des produits de fission et les actinides mineurs sur les propriétés de la matrice vitreuse. Les deux systèmes SiO2-B2O3-Na2O et SiO2-B2O3-Na2O-La2O3 ont permis d’étudier l’effet du sodium et du lanthane sur différentes propriétés. Au cours de ces travaux, un champ de force polarisable a été développé pour réaliser les simulations. Nos calculs à température ambiante ont permis de reproduire les résultats expérimentaux de la structure, de la répartition BIII/B IV, de la densité, avec un bon accord. Une étude a été menée dans le liquide pour l’analyse de la viscosité et de la conductivité électrique. La spéciation B IV/B III et l’influence des changements structuraux sur la densité avec l’augmentation de la température ont également été observées au cours de trempes thermiques. Les limites actuelles de cette approche sont également décrites. / As result of the nuclear waste vitrification, the knowledge and understanding of the dynamic and structural properties of glasses, including the behavior of radionuclides, is important (in liquid and solid phases). It can influence the glass waste properties, the lifetime of the vitrification process and the amount of radionuclides introduced in the glass matrix. Molecular dynamic simulations have been done to study the influence of the glass matrix composition into the structural and dynamic properties of the glass. A simplified glass, with 3 major oxides of the R7T7 glass such as SiO2, B2O3 and Na2O, have been used to simulate the R7T7 industrial nuclear glass (a 30 oxides glass). The inclusion of La2O3 allows us to simulate the impact of fission products and minor actinides into the properties of the glass matrix. Both systems, the SiO2-B2O3-Na2O and SiO2-B2O3-Na2O-La2O3, allow us to study the sodium and lanthanum effect on the properties of the glass. During this work, a polarizable force field has been developed to do these simulations. The results obtained at room temperature let us reproduce the experimental results of the structure, the distribution of BIII/BIV and the density. A study has been done on the viscosity and electrical conductivity of the liquid. The distribution BIV/BIII and the influence of the structural changes on the density along with the temperature have also been observed with thermal quenchings. The current limits of this approach are also described.

Les interactions protéine-protéine (IPPs) médient la signalisation cellulaire. Leur ingénierie peut fournir des informations et conduire au développement de molécules thérapeutiques. Les domaines PDZ sont des médiateurs importants de IPPs. Elles lient les 4--10 résidus C-terminaux de protéines cibles. Elles lient aussi les peptides correspondants, qui peuvent servir de systèmes modèles ou d'inhibiteurs. Nous avons développé deux approches computationnelles et les avons appliquées au domaine PDZ de la protéine Tiam1, un facteur d'échange pour la protéine Rac, impliqué dans la protrusion neuronale. Sa cible est la protéine Syndecan1. Des affinités expérimentales sont connues pour le peptide C-terminal, noté Sdc1, et plusieurs mutants; elles ont servi pour tester les calculs. Nous avons d'abord développé une méthode de dessin computationnel haut débit. Une simulation Monte Carlo est faite où les chaines latérales de la protéine et du peptide peuvent changer de conformères et certaines positions peuvent muter. Le solvant est implicite. Le paysage énergétique est aplati par la méthode adaptative de Wang-Landau, de sorte qu'un vaste ensemble de variantes est échantillonné. Effectuant des simulations distinctes du complexe et du peptide seul nous avons obtenu les énergies libres relatives d'association de 75,000 variantes en heure CPU sur une machine de bureau. Les valeurs sont compatibles avec les quelques données expérimentales disponibles. Ensuite, nous avons développé une approche beaucoup plus détaillée et réaliste. Soluté et solvant sont décrits par un champ de force atomique, qui représente explicitement la polarisation électronique: le champ de force Drude de Charmm. La polarisabilité peut être importante car les résidus de l'interface PDZ:peptide passent, lors de l'association, d'un environnement riche en solvant à un autre pauvre en solvant. Nous avons fait des simulations alchimiques d'énergie libre pour comparer quatre variantes du peptide qui diffèrent par une ou deux chaines latérales ioniques. Les résultats sont en bon accord avec l'expérience. Les champs de force additifs Charmm et Amber, qui représentent la polarisabilité implicitement, donnent un moins bon accord. Ces calculs sont le premier exemple de simulations alchimiques d'énergies libre d'association relatives protéine: ligand avec un champ de force polarisable. Enfin, pour une modélisation future de peptides phosphorylés, nous avons étendu le champ de force Drude pour inclure le méthyl phosphate et la phospho tyrosine. Il en résulte un excellent accord avec les affinités expérimentales phosphate: magnésium. / Protein-protein interactions (PPIs) regulate complex signaling networks in eukaryotic cells. Many binding events between several protein domains transfer information through communication pathways. Disrupting or altering the equilibrium between PPIs plays an important role inseveral diseases and the inibition of targeted PPIs is a recognized strategy for computational drug design. In the present thesis we focused on PDZ domains, which are among the most widespread signaling domains. PDZs recognize the 4-10 C-terminal amino acids of their target proteins as well as the corresponding peptides in isolation. We studied PDZ:peptide binding for the Tiam1 protein, which is a Rac GTP exchange factor involved in neuronal protrusion and axon guidance. Tiam1 activity modulates signaling for cell proliferation and migration, whose dysregulation increases growth of metastatic cancers. Its natural binder peptide is Syndecan1 (Sdc1), composed of 8 amino acids. Its last 5 Cter residues drive interactions in the binding pocket. Experimental affinities for several mutants of Sdc1 and in the protein domain constitute a complete dataset to study many ionic interactions with molecular simulations. These calculations are still challenging, despite the dramatic improvement of biomolecular modelling in the 1990's and 2000's. Upon binding, residues are transferred from a solvent-exposed environment to a solvent-poor one. This is expected to change the electron distribution within residues and nearby solvent molecules. Comparing ligands that differ by one or more ionic side-chain mutations, more sophisticated force fields where electronic polarizability is treated explicitly may be required. We developed and tested both Computational Protein Design (CPD) models and more precise free energy calculation methods based on polarizable molecular dynamics. We developed a general, high-througtput CPD protocol to optimize protein:peptide binding. The model has been implemented in on our in-house CPD package Proteus ( Simonson et al, 2014) and has been tested computing relative binding affinities for many variants of the Tiam1:Sdc1 complex. Monte Carlo sampling of equilibrium distributions of protein sequences is performed using an adaptive bias potential which flattens the energy landscape in sequence space and allows to estimate binding affinities for thousands of protein variants in limited CPU time (~1hour). We also improved our CPD implicit solvent model, implementing a more realistic description of the solute-solvent dielectric boundary. The new method, called Fluctuating Dielectric Boundary (FDB) showed a systematic improvement in the prediction of acid:base constants of several proteins. Promising results were also obtained for the complete sequence redesign of three PDZ domains. In the second part of this work we studied Tiam1:peptide affinities with more sophisticated models, based on free energy simulations with the Drude Polarizable Force field (DrudeFF). We first computed relative binding free energies for charge mutations in the Tiam1:Sdc1 complex, obtaining a clear improvement respect to equivalent calculations performed using two additive force fields. We applied the well-enstablished Dual Topology Approach: to our knowledge, this was the first example of such a calculation for a protein:peptide complex with uses the DrudeFF. Then we went on, developing the Drude polarizable models for methyl phosphate (MP) and phospho tyrosine (pTyr). We were interested in the change in binding affinity associated with phosphorylation of a Tyrosine residue of Sdc1, but Drude pTyr parameters were not yet developed. We tested our new phosphate parameters studying standard binding free energies between MP and magnesium (Mg2+) in water solution. Results showed a good agreement with experiment, improving previous calculations performed using additive force field