The reverse transcriptase (RT) of the human immunodeficiency virus (HIV) has both polymerase and ribonuclease H (RNase H) activity, and is a key enzyme in the HIV life cycle as it converts the viral RNA genome into double-stranded DNA. A series of studies built around the theme of chemically modified nucleic acids are described in order to: (1) better understand the biochemical processes of reverse transcription in HIV-1, (2) synthesize antiretroviral agents directed to novel targets on HIV-1 (RT), and (3) develop screening methods incorporating fluorescent nucleobase analogues to uncover new drug candidates. We demonstrated how chemically modified nucleic acid hairpins inhibited the RNase H activity of HIV-1 RT. For example, substituting natural RNA for 2'-deoxy-2'-fluoro-ribonucleotides, 2'-deoxy-2'-fluoro-arabinonucleotides, locked nucleic acids or conjugation of cholesterol at the 5'-terminus modulated the potency of hairpins for RNase H activity. Biochemical methods indicated that the substrate for HIV-1 RT, a short primer-long template, may be bound at the polymerase domain with its trajectory diverted away from the RNase H domain by the presence of the synthetic hairpins. Furthermore, the binding of hairpins to HIV-1 RT had no adverse affects on the potency of chain terminators such as 3'-azido-3'-deoxythymidine (AZT), a widely used antiviral agent. This discovery supports a model where the RNase H activity can be an antiretroviral target independent of the rest of RT. We synthesized 6-phenylpyrroloribocytidine (PhpC), a novel fluorescent cytidine analogue incorporated into RNA. The PhpC-containing RNA formed native-like duplex structures with complementary strands and fluorometrically reported upon binding to complementary RNA and DNA strands. PhpC was shown to rank among the brightest fluorescent cytidine analogues based on quantum yields. RNA containing PhpC was cleaved by HIV-1 RT RNase H with a 14-fold increase in fluorescence intensity. In contrast / La transcriptase inverse (RT) du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) possède deux activités: polymérase et ribonucléase H (RNase H), en faisant l'enzyme clé pour le cycle de vie du VIH puisqu'elle convertit l'ARN viral génome en ADN à double brins. Des études portant sur des acides nucléiques modifiés chimiquement sont ici décris afin de: (1) mieux comprendre les procédés biochimiques sous-tendant la transcription inverse du VIH-1, (2) synthétiser des agents antirétroviraux dirigés contre de nouvelles cibles de la RT, et (3) développer des méthodes de criblage incorporant des analogues de nucléobase fluorescente afin de découvrir de nouveaux candidats thérapeutiques. Nous avons ainsi démontré comment de petits acides nucléiques modifiés (épingles) inhibent l'activité RNase H de la RT VIH-1. La substitution de l'ARN naturel par des acids nucléiques modifiés chimiquement ont modulé la puissance de l'épingle face à l'activité de la RNase H. Des méthodes biochimiques ont démontré que le substrat de la RT VIH-1 peut être lié au domaine polymérase lorsque sa trajectoire est déviée du domaine RNase H par la présence d'épingles. Cette découverte supporte le modèle selon lequel l'activité de RNase H représente une cible antirétrovirale indépendante du reste de la RT. Nous avons synthétisé la 6-phénylpyrroloribocytidine (PhpC), un nouvel analogue fluorescent de la cytidine incorporé dans l'ARN. Cet ARN contenant de la PhpC a formé des structures ressemblant à des brins doubles natifs ayant des branches complémentaires et est reconnu par fluorométrie après liaison à une branche d'ARN ou d'ADN complémentaire. Se basant sur son rendement quantique, la PhpC se révéla un des analogues fluorescents de la cytidine les plus lumineux. Mais encore, l'ARN contenant de la PhpC fût coupé par la RNase H de la RT VIH-1, augmentant quatorze fois l'intensité de la fluorescence. Contrairement aux mêmes ol

Modified nucleosides form an important class of antiviral and anticancer agents, and nucleic acids bearing modified nucleosides hold great promise as therapeutic agents. Oxepane nucleosides and nucleic acids are members of this important class of compounds. Oxepane nucleosides have a seven-membered carbohydrate ring instead of the canonical five-membered pentafuranose ring. This thesis describes work in the development of new synthetic approaches and routes in the synthesis of oxepane nucleosides. In chapter 2, the synthesis of oxepane nucleosides based on the ring expansion approach is described. Building on previous work in the Damha lab, studies in the synthesis of oxepane nucleosides by a ring expansion approach were carried out. In particular, oxepane nucleosides were synthesized using thioglycoside derivatives. Routes in the modification of the oxepane scaffold were explored, but later abandoned in favor of new synthetic approaches to oxepane nucleosides. In chapter 3, work towards the development of new routes in the synthesis of oxepane nucleosides by ring-closing metathesis is described. This new approach to the synthesis of oxepane nucleosides allows for the use of commercially-available nucleosides and circumvents the difficulties observed in glycosylation reaction employed in the previous approach. In chapter 3, various synthetic routes are examined, and work towards the development of viable routes is described. In particular, the direct addition of Grigard reagents to nucleosides dialdehydes, followed by Grubbs II mediated ring closing metathesis serves as a proof-of-principle of the synthesis of oxepane nucleosides by a ring closing route. / Les nucléosides modifiés sont des agents thérapeutiques très efficaces contre le cancer et contre des virus. Les oxepanes font partie de ce groupe important. Au lieu d'avoir un cycle de 5 atomes, les oxepanes ont un cycle modifié de 7 atomes. Cette thèse décrit la recherche sur le développement de nouvelles méthodes pour la synthèse des oxepanes. Dans le deuxième chapitre, la synthèse des oxepanes par la méthode d'expansion de cycle est traitée. Notamment, la synthèse des oxepanes par le biais des hétérosides contenant des thiols est décrite. Dans le troisième chapitre, de nouvelles méthodes pour la synthèse des oxepanes sont étudiées. Toutes ces approches ont pour but ultime d'utiliser la métathèse d'alcènes comme l'étape clé. Notamment, l'addition directe des réactifs de Grignard à des nucléosides contenant deux aldéhydes, suivi d'une métathèse d'alcène, constitue une démonstration de faisabilité de cette approche synthétique.

A bicyclic thioglycolate lactam chiral auxiliary was previously developed in our group for the asymmetric formation of quaternary carbon stereocenters via enolate alkylation. This method is notable for the stereocontrolled generation of alpha, alpha-disubstituted amide enolates, without reliance on the steric differences of the alpha-substituents. Coupled with excellent facial discrimination in electrophilic approach, this led to a general and practical method for enantioselective preparation of quaternary carbon centers via alkylation reactions. This thesis describes the extension of this methodology to the stereoselective formation of alpha, alpha-disubstituted beta-amino carbonyl compounds via the Mannich reaction and also the application of the alkylation method to the total synthesis of (-)-puraquinonic acid.alpha,alpha-Disubstituted lithium enolates, stereoselectively generated from alpha,alpha-disubstituted bicyclic thioglycolate lactams, undergo Mannich addition to benzenesulfonyl imines to form beta-amino acid derivatives with high yield and diastereoselectivity. The reaction is general for a number of aromatic imines, including those with electron rich and electron poor substituents, heteroaromatic, and alpha, beta-unsaturated imines. alpha-Substituents on the amide enolate can be varied to include methyl, ethyl, propyl, benzyl, and allyl groups. The addition occurs via a closed Zimmerman-Traxler transition state with anti/syn relationships controlled by enolate geometry. Methods for N-deprotection and removal of the auxiliary to afford beta-amino acids and alcohols are described. A concise synthesis of (-)-puraquinonic acid is accomplished using the bicyclic lactam chiral auxiliary to set the lone quaternary center at an early stage. A tandem ring-closing cross metathesis process followed by Diels-Alder cycloaddition generates a dihydroindene, which makes up the bicyclic system of puraquinonic acid. The central quinone is formed by a Curtius rearrangement/Fremy's salt oxidation sequence. Upon completion, the auxiliary is removed via acidic hydrolysis to give the required carboxylic acid functionality. The synthesis is completed in 14 steps from commercially available lactam in 21% overall yield, and represents a 24 step improvement over the previous asymmetric synthesis. / Un auxiliaire chiral de type lactame thioglycolate bicyclique permettant la formation de carbones asymétriques quaternaires via une alkylation d'énolates fut développé précédemment par notre groupe de recherche. Cette méthode est remarquable puisqu'elle permet la génération stéréocontrôlée d'énolates d'amide alpha, alpha-disubstitués, sans égard à la différence stérique entre les substituants alpha Démontrant également une excellente discrimination faciale lors de l'approche de l'électrophile, ce protocole est maintenant devenu une méthode générale et pratique pour la préparation énantiosélective de carbones quaternaires par alkylation. Cette thèse rapporte l'application de cette méthode à la formation stéréosélective de composés beta-amino carbonyles alpha, alpha-disubstitués via la réaction de Mannich, ainsi que son utilisation dans la synthèse totale de l'acide (-)-puraquinonique.Les énolates alpha, alpha-disubstitués de lithium, générés de façon stéréosélective à partir de lactames thioglycolates bicycliques alpha, alpha-disubstituées, réagissent avec des imines benzènesulfoniques pour créer des acides beta-aminés avec grande efficacité et diastéréosélectivité. La réaction est générale pour une panoplie d'imines aromatiques, incluant celles comportant des substituants pauvres en électrons, riches en électrons, hétéroaromatiques, ainsi que des imines alpha, beta-insaturées. Les substituants alphades énolates d'amides peuvent être des groupements méthyle, éthyle, propyle benzyle et allyle. L'addition emploie un état de transition de type Zimmerman-Traxler où la géométrie de l'énolate contrôle le ratio d'addition anti/syn. Des méthodes de déprotection du groupe amino libérant des acides beta-aminés et des alcools sont décrites.Une courte synthèse de l'acide (-)-puraquinonique a été réalisée en utilisant l'auxiliaire chiral de type lactame thioglycolate bicyclique pour créer l'unique centre quaternaire présent tôt dans la séquence. Par la suite, un processus tandem fermeture de cycle par métathèse - cycloaddition de Diels-Alder produit un dihydroindene constituant le sytème bicyclique de l'acide puraquinonique. La quinone centrale est formée via une séquence comprenant un réarrangement de Curtius et une oxydation par le sel de Fremy. Lorsque la synthèse est complétée, l'auxiliaire est enlevé par une hydrolyse acide, révélant la fonctionnalité acide carboxylique nécessaire. La synthèse est complétée avec un rendement de 21 % à partir d'une lactame commercialement disponible, et ce, en 14 étapes. Cette synthèse représente donc une amélioration de 24 étapes par rapport à la synthèse asymétrique précédente.

The copper-catalyzed synthesis of functionalized pyridines and partially reduced pyridine derivatives has been developed and the results are presented herein. These studies have shown that pyridines (and related aromatic heterocycles) in the presence of chloroformates will undergo effective coupling with terminal alkynes and organoindium reagents using simple copper (I) salt catalysts to give good yields of dihydropyridine products. In addition, performing these reactions in tandem with base or oxidative additives has led to the copper-catalyzed one-pot preparation of substituted aromatic pyridines. / Une méthode catalytique médiée par le cuivre pour la synthèse des dérivés de pyridines ainsi que celles partiellement réduites est décrite dans le texte qui suit. Cette étude démontre que les pyridines (et autres hétérocycles aromatiques reliés), lorsque quaternisées in-situ par des réactifs tel que les chloroformates, celles-ci peuvent être couplées avec des alcynes terminaux ou des réactifs organo-indium au moyen de simple sels de cuivre (I) pour générer, bon rendement, des dihydropyridines. De plus, lorsque cette réaction est effectuée en tandem, soit avec l'ajout d'une base ou d'un agent oxydant, ce processus nous offre une méthodologie en un pot envers la synthèse de pyridines substituées.

Branched nucleic acid analogs were synthesized in order to investigate the substrate specificity of the yeast debranching enzyme (i.e. specific cleavage at the 2',5'-phosphodiester bond). In order to synthesize the branched nucleic acid analog dAA(G)TBDPSi (where the bracketed nucleoside is found at the 2'-position of A), the branch point nucleoside, N6-Bz-5'-O-MMTr-3 '-O-TBDPSi-adenosine-2'-O-[N,N-diisopropyl(cyanoethyl)] phosphoramidite was first synthesized. The branched trimer, dAA(G)TBDPSi was then assembled via solid phase synthesis using an automated DNA synthesizer. Another nucleic acid analog, dAA(G)PO42- was also synthesized as was its corresponding expected debranched product, dAA(OH)PO 42-. The known yDBR enzyme substrate, dAA(G)G was synthesized as well, along with its debranched product dAA(OH)G so that it could be used as a positive control in yDBR enzyme studies. MALDI-TOF MS and PAGE were utilized to characterize the synthesized oligonucleotides. / dAA(G)PO42- and dAA(G)G were radiolabelled and subjected to the yDBR enzyme and the autoradiograph was analyzed. dAA(G)PO 42- was in fact cleaved by the yDBR enzyme, although not nearly as efficiently as the fully branched dAA(G)G tetramer.

Sulfinimines are important chiral auxiliaries for asymmetric synthesis of amines. Enantiopure sulfinimines can be prepared from the direct condensation of enantiopure sulfinamides with aldehydes or ketones. However, few sulfinamides are available in enantiomerically pure form. To make a wider range of sulfinamides, we examined hydrolase-catalyzed resolution of N-acylsulfinamides. Using a fast screening method, we identified several hydrolases that catalyzed the hydrolysis of N-chloroacetyl-p-toluenesulfinamide with high to moderate selectivity. Scale-up reaction identified proteinase from Bacillus subtilis var. biotecus A that reacted at the carbonyl position and showed high enantioselectivity (E > 150) favoring the (R)-N-chloroacetyl-p-toluenesulfinamide. This hydrolase provided a new route to enantiopure p-chlorobenzenesulfinamide, benzenesulfinamide, p-methoxybenzenesulfinamide and 2,4,6-trimethylbenzenesulfinamide that cannot be prepared from current methods. We also identified proteinase, bacterial, which hydrolyzed N-acylsulfinamide at the sulfinyl yielding p-toluenesulfinic acid. The reaction occurred with enantioselectivity (E' ∼ 75) and provided enantiopure (S)-N-chloroacetyl-p-toluenesulfinamide.* / *Please refer to dissertation for diagram.

<p> Ethyl <i>N-tert</i>-butyl-4-nitrobenzenesulfonimidate and isopropyl <i> N</i>-(1-adamantyl)-4-nitrobenzenesulfonimidate have been shown to alkylate a variety of different phenols, along with thiophenol and selenophenol. It was shown that ethylation and isopropylation can be successfully carried out using these sulfonimidates with the help of an acid catalyst, tetrafluoroboric acid dimethyl ether complex. Their ability to alkylate selectively on functionally similar groups resulted in the formation of ethers, sulfides, and selenides. Competitive reactions with sterically hindered phenols formed the less sterically hindered ethers in greater amounts. Electronic substituent effects in <i> para</i>-substituted phenols favored alkylation on the more electron rich phenols. Hammett sigma <i>para</i>-substituent constants correlated with relative rates of phenol alkylations to give negative reaction constant (p) values for each alkyl sulfonimidate reagent. Thus, the major goal of this project was accomplished in finding general trends in functional groups, steric hindrance, and substituent effects to make reasonable predictions for sulfonimidate reactions in the future.</p>

<p> The scope of my doctoral studies was intended to address the specific synthetic challenge of the construction of heterocycles. As a result, the synthesis of nitrogen-containing heterocycles has been a key research focus during my graduate career and with this in mind, new methods for their construction were investigated. </p><p> In Chapter 1 of this dissertation, an aminoarylation reaction methodology was developed. This system utilized gold catalysis to accomplish an intramolecular aminocyclization followed by a aryl cross-coupling event to accomplish an overall aminoarylation. The strong oxidant Selectfluor was chosen as the terminal oxidant in the reaction due to its previous use in metal-catalyzed reactions. Experimentation and literature precedent led to the use of a bimetallic gold complex to facilitate the Au(I)&ndash;Au(III) oxidation which is typically a synthetic challenge. An unusual reaction mechanism was proposed for this reaction as a result of experimental probing in conjunction with a series of DFT calculations. This oxidative gold-catalyzed aminoarylation was found to provide access to a variety of heterocycles in a racemic fashion. </p><p> The second chapter continues with the theme of aminocyclization reactions but focuses on developing an asymmetric methodology. Previous work in our group had shown that dicationic Selectfluor is insoluble and generally unreactive in non-polar organic solvents. This reagent could be rendered useful after undergoing a phase-transfer event when used with lipophilic chiral phosphoric acids and accomplishing an enantioselective fluorination. However only cyclizations involving oxygen nucleophiles were disclosed. With this in mind, studies were undertaken to extend this phase-transfer technology towards aminocyclization reactions. It was found that an enantioselective 1,4-fluoroamination reaction could be accomplished with different diene substrate scaffolds. </p><p> Chapter 3 concentrates on another extension of the phase-transfer methodology utilizing a aryldiazonium salts. Literature precedent had shown that the terminal nitrogen of these reagents could serve as electrophiles for carbon-based nucleophiles, and their monocationic nature would allow for them to be sparingly soluble in organic solvents, thus revealing them as ideal candidates for phase-transfer reactivity. The reaction of these electrophilic nitrogen sources with tryptamine-based substrates allowed for the enantioselective construction of C3-functionalized pyrroloindolines which are an exotic framework found in natural products. The diazenated pyrroloindoline products could be further elaborated using photochemistry to provide C3-arylated compounds, exhibiting the versatility of this methodology for the construction of C&ndash;C or C&ndash;N bonds at the C3 position on the pyrroloindoline scaffold.</p>

Part IHuman farnesyl pyrophosphate synthase (hFPPS) represents a critical enzyme which controls the first branch point of mevalonate pathway. It catalyzes the consecutive condensations of dimethylallyl pyrophosphate (DMAPP) with two molecules of isopentenyl pyrophosphate (IPP) to generate farnesyl pyrophosphate (FPP), a vital metabolite for protein prenylation. Nitrogen-containing bisphosphonates (N-BPs), a class of hFPPS inhibitors targeting the allylic sub-pocket, have been approved for the treatment of bone resorptive diseases. They also exhibit direct and indirect anti-cancer effects in vitro and are considered as potential anti-malignant agents. However, they suffer from poor pharmaceutical properties, such as low bioavailability and tissue distributions, due to their negatively charged nature. In this study, several approaches have been explored to identify hFPPS inhibitors with improved biopharmaceutical properties. Increasing the overall lipophility of the inhibitors by modifying them with hydrophobic moieties was first investigated. Some biological experiments were performed to demonstrate their inhibition activity, anti-proliferation effects, and potential mechanism of action. X-ray crystallography was employed to reveal the novel structural rearrangements of hFPPS upon binding with one of our potent inhibitors. Moreover, less charged hFPPS allosteric inhibitors, such as sulfonylphosphoryamidic and monophosphonate derivatives, were explored as well. Several analogs were shown to exhibit moderate activity toward inhibiting hFPPS and considered as potential novel hits for further investigations. Furthermore, employment of pro-drug strategies to improve the biopharmaceutical characters is also discussed. Part IIPyrophosphate (PPi) is the by-product generated during nucleotide polymerization. Foscarnet, a PPi bioisostere, has been shown to inhibit HIV reverse transcriptase (RT) by trapping the HIV RT/DNA complex in the pre-translocational state. The bisphoshphonate moiety is structurally similar to PPi and represents a potential pharmacophore for the design of HIV RT inhibitors. Hybrids of the bisphosphonate moiety and pyridopyrimidines, that are known purine mimics, were designed as potential HIV RT inhibitors. Several analogs were shown to inhibit DNA polymerization catalyzed by RT at low micromolar ranges and considered as potential new chemotypes for further investigation. / Partie ILa synthase farnésyl-pyrophosphate humaine (FPPSh) représente une enzyme essentielle qui contrôle le premier point de dérivation de la voie du mévalonate. Elle catalyse les condensations consécutives du diméthylallyl-pyrophosphate (DMAPP) avec deux molécules d'isopentényl-pyrophosphate (IPP) afin de produire la farnésyl-pyrophosphate (FPP), un métabolite nécessaire pour la prénylation de plusieurs protéines. Les bisphosphonates contenants un groupe d'azote (N-BPs), une famille des inhibiteurs qui visent la sous-poche allylique de la FPPSh, ont été approuvés pour le traitement des maladies qui causent la résorption des os. Ils présentent aussi un effet direct ainsi qu'indirect anti-cancer in Vitro et sont considérés comme des agents anticancéreux potentiels. Cependant, ils ont un mauvais profile pharmaceutique, ainsi qu'une mauvaise biodisponibilité et exposition des tissus, en raison de leur nature anionique. Dans cette étude, plusieurs façons ont été explorées pour identifier les inhibiteurs de la FPPSh avec des propriétés biopharmaceutiques améliorées. Premièrement, une investigation pour rendre les inhibiteurs moins polairs en ajoutant des groupes hydrophobiques a été poursuivie. Puis, des expérimentes biologiques pour démontrer leur efficacité d'inhibition, effet anti-prolifération, et mécanisme d'action potentielle. La cristallographie à rayons X a été utilisée pour démontrer le changement en conformation de la FPPSh occupé par notre inhibiteur plus actif. En plus, des inhibiteurs de la FPPSh moins anioniques, comme des dérivatifs sulfonophosphoamidiques et monophosphonatiques, ont été explorés. Quelques analogues ont été démontrés d'avoir une inhibition modérée vers FPPSh et pouvant être considérés comme inhibiteurs potentiels avec plus d'investigation. En outre, l'emploi d'une approche prodrogue pour améliorer les propriétés biopharmaceutiques a été faite. Partie IILa pyrophosponate (PPi) est un sous-produit généré dans la polymérisation des nucléotides. Le foscarnet, une bioisostère de la PPi, a été prouvé de terminer la polymerisation des nucleotides par la transcriptase inverse (RT) VIH en trappant la complexe RT VIH/ADN dans l'état pretranslocational. La bisphosphonate ressemble à la structure de la PPi et représente une pharmacophore potentielle pour la conception des nouveaux inhibiteurs pour la RT. Les hybrides du groupe bisphosphonate avec les dérivatifs pyridopyrimidines, les mimiques purines, ont été conçus comme des inhibiteurs potentiels de la RT VIH. Quelques analogues ont été démontrés pour inhibir la polymérisation de l'ADN catalysé par RT VIH dans le genre faible micromole et sont considérés comme des échafaudages potentiels pour des futures investigations.

Radiolabeled peptides have emerged as an attractive platform for diagnostic and therapeutic oncology. However, the 11C-radiolabeling of peptides for positron emission tomography (PET) has been poorly explored, owing to the relatively short half-life of carbon-11 (t1/2 = 20.3 min), and time-consuming multi-step radiochemical reactions. In addition, 18F-radiolabeling via 18F-19F isotopic exchange on the silicon-based fluoride acceptor (SiFA) platform has been hampered by the significant lipophilicity of the SiFA moiety. Herein is described a novel method for the direct, one-step labeling of peptides at the side-chain of cysteine residues on peptides. A regioselective reaction at cysteine residues in the presence of competing amino acid side-chains is presented. Finally, the radiosynthesis of [11C]Cys(Me)-[Tyr3-octreotate] is undertaken as a demonstration of the applicability of the labeling method for peptides of biological interest. This octreotate derivative was obtained in non-decay-corrected radiochemical yields of 11±2% (n=3) with a synthesis time of approx. 30 min. The quaternary ammonium functional group has been introduced to mitigate the lipophilicity of the SiFA moiety. The design and synthesis of cationic SiFA building blocks bearing functional groups amenable to bioconjugation (-SH, -CHO, -maleimido, -N3, -C≡CH, -CO2H) are presented. These building blocks have been assessed for compatibility in bioconjugation reaction conditions. The resulting cationic SiFA-Tyr3-octreotate conjugates applied to 18F-radiolabeling and lipophilicity assessment by the shake-flask method. These peptide conjugates exhibit reduced lipophilicities (logD7.4 = 0.43 – 2.19). Conjugates containing a hydrophilic PEG linker present (logD7.4 = 0.43 – 0.92) have particularly low lipophilicity as compared to noncationic SiFA-TATE (logD7.4 = 2.68). These results demonstrate the feasibility of labeling bioactive peptides with carbon-11 and fluorine-18 for use as PET radiotracers. These novel methods are characterized by facile one-step labeling conditions at room temperature under short reaction times, on the order of seconds or minutes. / L'utilisation de peptides radiomarqués constitue une plateforme de recherche émergente pour le développement de nouveaux outils diagnostiques de même que de nouvelles thérapies en oncologie. Par contre, en raison de sa relative courte demi-vie (t1/2 = 20.3 min) et des réactions de radiochimie impliquant de multiples étapes lui étant associé, le marquage de peptides au carbone-11 pour l'imagerie de tomographie par émission de positons (TEP) demeure largement inexploré. Aussi, le marquage au fluor-18 par échange isotopique 19F-18F suivant la méthodologie SiFA est limité par la lipophilicité marquée du fragment SiFA. Nous décrivons ici une nouvelle méthode, directe et en une seule étape, permettant le marquage au carbone-11 sur la chaine latérale de résidus cytéines au sein de peptides. La faisabilité de même que la régiosélectivité aux résidus cystéines en présence de chaines latérales compétitives seront démontrées. Cette méthodologie est appliquée à la radiosynthèse du peptide d'intérêt biologique [11C]Cys(Me)-[Tyr3-octreotate], lequel est obtenu dans un rendement de 11±2% (n=3) (non-corrigé pour la désintégration) dans un délais d'approximativement 30 min. De plus, l'incorporation de groupements fonctionnels du type ammoniums quaternaires est mise de l'avant comme solution afin d'atténuer la lipophilicité inhérente au fragment SiFA. Ainisi, nous décrivons le design et la synthèse de fragments SiFA cationiques bioconjugables (-SH, -CHO, -maleimido, -N3, -C≡CH, -CO2H). Qui plus est, la compatibilité de ces fragments a été évaluée dans des réactions de bioconjugaison, alors que les dérivés SiFA-Tyr3-octreotate obtenus, ont été radiomarqué au fluor-18 et leur lipophilicité évalué par la méthode shake-flask. Ces peptides conjugués sont caractéristiques d'une lipophilicité réduite (logD7.4 = 0.43 – 2.19), en particulier les dérivés contenant une chaine PEG (logD7.4 = 0.43 – 0.92), comparativement au SiFA-TATE neutre (logD7.4 = 2.68).Considérés dans leur ensemble, ces résultats démontrent la faisabilité des radiomarquages de peptides bioactifs avec des radioisotopes TEP tel que le carbone-11 et le fluor-18. De plus, ces nouvelles approches méthodologiques sont caractérisées par des conditions de radiomarquages favorables: réactions en une étape et à température ambiante de même des temps de réaction de l'ordres quelques secondes à quelques minutes.