Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les travaux de cette thèse concernent des synthèses totales de produits naturels d’importance biologique, qui ont pu être réalisées grâce au développement de méthodologies pour synthétiser des hétérocycles oxygénés et azotés. Le premier chapitre comprend le développement d’une méthodologie pour synthétiser des buténolides substitués en alpha, en utilisant le 3-bromo-2-silyloxyfurane pour former un nucléophile très général via échange lithium-halogène, et a démontré une excellente réactivité avec une grande variété d’électrophiles. La flexibilité de ce protocole nous a permis de compléter la première synthèse totale de l’annomolon A, une acétogénine ayant des propriétés anti-tumorales prometteuses. Notre synthèse a été réalisée de manière hautement convergente en combinant notre méthodologie pour α-alkylation/γ-oxyfonctionnalisation avec le couplage de métathèse croisée afin d’unir les deux segments clés de la molécule. Celles-ci contribuent à un rendement global de 18% pour les 17 étapes de notre synthèse, ce qui représente non seulement la première d’une hydroxybuténolide acétogénine, mais offre également une stratégie globale pour atteindre les autres membres de cette nouvelle série de composés naturels. En parallèle avec ce projet, nous avons réussi à agrandir la chimie d’oxyfonctionnalisation, laquelle emploie le diméthyldioxirane comme oxydant très doux, pour la synthèse des 5-hydroxypyrrol-2(5H)-ones. La procédure, caractérisée par un haut niveau de régio et chimiosélectivité, tolère une grande variété de substituants sur les précurseurs, qui sont accédés rapidement à partir d’acides furoїques. Le deuxième chapitre concerne la synthèse énantiosélective de l’auxofuran, un produit naturel avec des applications potentielles dans le domaine d’agrochimie. La structure de cette tétrahydrobenzofurane est très originale, et notre synthèse est non seulement la première mais elle permet la confirmation de la structure proposée pour l’auxofuran, ainsi que sa configuration absolue. Notre voie consiste d’une réaction Diels Alder-rétro-Diels Alder entre une oxazole et un acétylène, ce qui offre aussi la possibilité de synthétiser des analogues. L’exploration de cette chimie nous a permis de réaliser une méthodologie plus générale et très puissante pour construire des furanes 3,4-disubstitués à partir des acétylènes non-activés. Ainsi, son utilité a été bien démontrée par les synthèses d’anhydrides maléїques bioactives, y compris l’anhydride chaetomellique A, et les membres d’anhydrides et imides de camphorata.

Dissertation--Universität Paderborn, 2000. / Bibliogr. p. 73-82.

Diss.--Universität Paderborn, 2001.

Thèse : Chimie : Paris, Faculté des sciences : 1834. / 2ème thèse. Titre provenant de l'écran-titre.

Les triterpènes pentacycliques de type lupane (lupéol, bétulinol et acide bétulinique) font l'objet de plusieurs études concernant leurs propriétés médicinales variées. L'acide bétulinique, molécule la plus étudiée de cette série, possède une activité anticancéreuse in vitro sur un large éventail de tumeurs. Cette action chimiothérapeutique a également été démontrée sur un modèle de souris porteuses de tumeurs murines. Contrairement aux agents anti-tumoraux connus, l'acide bétulinique est peu toxique et possède une sélectivité vis-à-vis des mélanomes. Toutefois, sa faible hydrosolubilité est un obstacle majeur pour le développement des études de phase préclinique. Pour améliorer l'hydrosolubilité de l'acide bétulinique et de ses dérivés, une série de glycosides triterpéniques ont été synthétisés. Leur solubilité relative dans divers solvants a été déterminée et leur activité cytotoxique a été évaluée in vitro sur cellules cancéreuses. La fonction anomérique des sucres benzoylés D-glucose, L-rhamnose et Darabinose a été déprotégée préférentiellement et activée par les trichloroacétimidates (59-69%). Ensuite, les réactions de glycosidation et de déprotection subséquentes ont permis l'obtention de 15 monodesmosides triterpéniques (52-90%, 2 étapes; 41-50%, 3 étapes) dont certains n'ont jamais été répertoriés dans la littérature. Le bétulinol a exercé la plus forte activité anticancéreuse des triterpènes testés (IC50 = 4,5-10,3 uM), mais l'ajout d'une section D-glucose en position 3 ou 28 a entraîné une perte totale d'activité. En revanche, la (3-D-glucosidation du lupéol (IC50 >100 uM) a bonifié significativement l'activité cytotoxique (IC50 = 14-15,0 uM). Par ailleurs, les (3-Dglucoside et a-D-arabinoside de bétulinate de méthyle ont montré une forte activité anticancéreuse dépassant celle de la molécule initiale (IC50 = 3,93-8,4 uM et 13,3-18 uM respectivement). La glycosidation de l'acide bétulinique a entraîné des gains au niveau de la cytotoxicité et de la sélectivité vis-à-vis des cellules cancéreuses. En effet, l'acide 3-0-a-L-rhamnopyranoside bétulinique a démontré la plus forte activité anticancéreuse des molécules testées (IC50 = 2,6-3,9 uM) en plus d'une sélectivité jusqu'à 12 fois supérieure comparativement aux cellules saines du fibroblaste humain (IC50 = 31 uM). Mots clés : Bouleau, triterpène, acide bétulinique, bétulinol, lupéol, glycoside, hydrosolubilité, cancer, cytotoxicité.

L'acide bétulinique 1, un triterpène au squelette de lupane, est connu pour ses activités thérapeutiques. Entre autres, ce composé possède une activité anticancéreuse et antivirale. L'acide bétulinique 1 s'est avéré cytotoxique contre de nombreuses lignées de cellules cancéreuses. De plus, il présente une faible toxicité pour les cellules saines de l'organisme ce qui en fait un traitement potentiel pour certaines tumeurs cancéreuses. Cependant, l'acide bétulinique 1 présente une limite d'application étant donné sa faible biodisponibilité dans l'organisme. La faible biodisponibilité du composé est possiblement due à sa faible hydrophilicité. Ce projet vise la synthèse d'un analogue glycosidique de l'acide bétulinique 1^ pour en augmenter l'hydrosolubilité dans le but d'améliorer la biodisponibilité du composé dans l'organisme tout en conservant une activité anticancéreuse. Pour ce faire, une section polaire et hydrophile, le glucose 4, est ajoutée à la fonction alcool du composé. L'objectif principal du projet de recherche est l'élaboration de la synthèse d'un dérivé glycosidique bioactif de l'acide bétulinique 1 pour en augmenter l'hydrosolubilité. La formation de l'acide 3-Op-D-glucopyranosylbétulinique 15 a été réalisée en cinq étapes en utilisant l'activation par les trihalogénoacétimidates. Le couplage de l'acide bétulinique 1 et du l-trichloroacétimidates-2,3,4,6-tétra-O-benzoyl-glucopyranose 7b a été effectuée à l'aide du catalyseur triméthylsilyl trifluorométhanesulfonate (TMSOTf). La synthèse a été réalisée avec un rendement de 32 %. Le coefficient de partage de l'acide 3-0-(3-D-glucopyranosylbétulmique 15 a été évalué et montre que l'hydrophilicité de ce dernier est beaucoup plus importante que celle du composé de départ, l'acide bétulinique 1, ce qui pourrait permettre d'améliorer sa biodisponibilité in vivo. L'ajout d'une section sucre à l'acide bétulinique 1 peut avoir une influence sur l'activité anticancéreuse de la molécule. L'activité anticancéreuse de l'acide 3-0-p-Dglucopyranosylbétulinique 15 a été évaluée in vitro envers deux lignées de cellules cancéreuses humaines. L'acide 3-O-p-D-glucopyranosylbétulinique 15 possède une activité anticancéreuse envers les deux lignées de cellules cancéreuses à l'étude avec une concentration qui inhibe la croissance de 50% des cellules (IC50) de 12,73 ug/ml envers les cellules du cancer du poumon (A549) et de 25,13 jxg/ml envers celles du cancer du colon.

Les lichens Cladina stellaris et Cladina rangiferina, mieux connus sous le nom de mousses à caribou, dominent souvent la végétation des pessières noires ouvertes. Ces peuplements jugés improductifs d'un point de vue forestier, aussi nommés pessières noires à lichens ou dénudés secs, constituent une problématique importante tant au niveau écologique qu'économique. Ces dénudés secs semblent apparaître suite à des accidents de régénération survenant dans le domaine de la pessière noire à mousse. Les facteurs feu, lit de germination et viabilité des graines seraient les principaux acteurs mettant en scène l'ouverture irréversible de la forêt dense. L'influence réelle des lichens sur la dynamique écologique de ces forêts en déclin demeure incomprise jusqu'à ce jour. Plusieurs hypothèses quant au maintien et à la progression de la fragmentation, mettent en cause des facteurs physiques ou chimiques. Parmi les possibilités d'interférences sur la croissance des arbres ou leur régénération figure la libération d'agents allélopathiques par les lichens. Les activités biologiques observées pour divers metabolites secondaires provenant des lichens, montrent qu'ils peuvent limiter la croissance cellulaire animale et végétale. Hormis pour l'acide usnique (21) et quelques rares composés lichéniques, peu de connaissances sur l'identité des composés et des propriétés biologiques des extraits des lichens du genre Cladina sont disponibles. C'est en partie par ce manque d'information, qu'il est difficile d'établir un lien solide entre le relâchement de substances allélopathiques et la diminution progressive de la densité d'épinette noire dans les peuplements en phase d'ouverture. Le premier objectif de cette recherche est donc de mieux connaître les composés biosynthétisés par Cladina stellaris et Cladina rangiferina. Pour ce faire, une grande variété d'extraits a été obtenue à partir de solvants organiques, tels que l'hexane, le chloroforme, le dichlorométhane, l'acétone, l'éthanol et le méthanol, ainsi que des mélanges de ces solvants. Les extraits bruts ont été par la suite analysés par chromatographie gazeuse (GC) et spectrométrie de masse (MS). Les résultats obtenus montrent que la complexité des extraits est sous-estimée par la littérature. Plusieurs structures sont proposées à partir de l'analyse des spectres de masse avec la banque de données ou en comparant avec la littérature. Par contre, la présence de certains dérivés monoaromatiques semble reliée à la dégradation des depsides pendant le processus analytique. Afin d'obtenir plus d'information sur les composés inconnus, plusieurs tentatives de séparation par solubilité différentielle et d'isolation par chromatographie éclair ont été effectuées. Cette dernière approche a permis l'isolation de trois produits, qui ont été caractérisés par spectroscopie RMN (résonance magnétique nucléaire). Le produit isolé chez Cladina stellaris a été identifié comme étant l'acide usnique (21), tandis que chez Cladina rangiferina les composés isolés sont l'éthylhaematommate (8) et le (B- orcinolméthylcarboxylate (5). Ce dernier correspond au produit de dégradation de l'acide atranorique (14), le composé le plus abondant chez Cladina rangiferina. Des extraits aqueux ont été obtenus par macération dans des mélanges Et0H-H2O (1 : 4, 1 : 1 et 4 : 1). Les analyses HPLC, qui ont permis d'évaluer la complexité des extraits obtenus avec l'EtOH et le mélange EtOH-H2O (4:1), révèlent plusieurs inconnus chez Cladina rangiferina et chez Cladina stellaris. Le second objectif du travail est d'évaluer l'effet sur la croissance cellulaire des extraits aqueux. Pour ce faire, un test d'inhibition de croissance est effectué sur une lignée de cellules cancéreuses. Chez Cladina stellaris l'extrait susceptible de contenir le plus d'acide usnique (21) entraîne une inhibition de la croissance cellulaire, ce qui concorde bien avec l'activité biologique de cette molécule rapportée par la littérature. Chez Cladina rangiferina l'activité est observable avec l'extrait obtenu avec le mélange EtOH-H2O le plus polaire. L'inhibition de la croissance cellulaire, met en évidence le potentiel inhibiteur des extraits aqueux des lichens.

Parmi les récentes découvertes dans le monde des matériaux, les silices mésoporeuses ordonnées (SMO) ont suscité un intérêt considérable, notamment grâce à leurs perspectives d’application dans de nombreux domaines tels que le biomédical ou les technologies de séparation. Un tel engouement s’explique par la nature unique de leurs propriétés. En effet, les SMO possèdent en général de grandes surfaces spécifiques, de grands volumes poreux, des tailles de pores ajustables, des surfaces aisément modifiables, ainsi que des tailles et morphologies de particules adaptables. L’objectif principal de ce doctorat est donc d’utiliser au mieux ces propriétés pour synthétiser et caractériser de nouveaux systèmes ayant un potentiel d’application en imagerie par résonnance magnétique (IRM) et en relargage contrôlé de médicaments par voie orale. Les premières et secondes parties de ce travail (chapitres 4 et 5) portent sur l’étude des paramètres de synthèse des SMO de type SBA-15 et KIT-6 ainsi que sur leurs effets sur les propriétés poreuses obtenues après calcination. Les résultats présentés montrent toute l’importance de bien contrôler cette porosité afin de caractériser correctement les différentes structures et topologies poreuses accessibles. La troisième et la quatrième partie de cette thèse (chapitres 6 et 7) visent à concevoir et évaluer le potentiel de nouveaux agents de contraste (AC) positifs pour l’IRM basés sur des nanoparticules (Nps) de MCM-41 et MCM-48 fonctionnalisées avec des ions paramagnétiques tels que le gadolinium (Gd) ou le manganèse (Mn). Les résultats de ces études démontrent la supériorité des réseaux poreux 3-D comme supports pour l’insertion d’atomes paramagnétiques, utilisés pour bonifier le signal en IRM. Les Nps de MCM-48 dopées avec du Gd ou du Mn améliorent significativement la relaxivité des protons d’hydrogène dans l’eau tout en conservant un rapport r2/r1 proche de l’unité (1.5 – 2), confirmant leur performance en tant qu’AC positifs. Par ailleurs, l’utilisation de nombreuses techniques de caractérisation et de tests in vitro ont permis de délimiter clairement le potentiel effectif ainsi que les limitations de ces Nps pour des études de traçage cellulaire. La dernière partie de ce travail (chapitre 8) se concentre sur le greffage d’une protéine succinylée, la β-lactoglobuline, sur des Nps de MCM-48 fonctionnalisées afin de développer une nouvelle plateforme de relargage contrôlé de médicaments par voie orale. Les résultats obtenus avec ce système nano-conjugué et nutraceutique montrent un bon contrôle du relargage en fonction du pH ainsi qu’une bonne biocompatibilité et une excellente stabilité colloïdale dans un milieu physiologique. L’utilisation de cette protéine bon marché représente une alternative potentielle à l’utilisation des bio-polymères classiques. / Among recent discoveries in material science, ordered mesoporous silica (OMS) have been in the limelight and attracted considerable attention because of their prospects of application, especially in the biomedical field and separation technologies. Such growing interest is explained by their unique physico-chemical properties. Indeed, OMS usually exhibit high specific surface areas, high pore volumes, adjustable pore sizes, ease of surface functionalization and customizable particle size and shape. The main objective of this Ph.D. thesis is to use these properties in order to design and characterize novel systems with potential applications in magnetic resonance imaging (MRI) and/or oral drug delivery. The first and second parts of this project (chapters 4 and 5) deal with SBA-15 and KIT-6 materials and the effects of the different synthesis parameters on the porosity features of the structures, obtained after calcination. The results showed that it is of prime interest to thoroughly and accurately characterize the porosity of these silicas in order to correctly assess their porous topologies. Such knowledge could be of substantial importance for high-tech applications of OMS. The third and fourth part of this thesis (chapters 6 and 7) are aimed to design, characterize and evaluate the potential of novel positive contrast agents (CA) for MRI based on MCM-41 and MCM-48 nanoparticles (Nps) functionalized with paramagnetic ions such as gadolinium (Gd) or manganese (Mn). The results reported in these studies demonstrate the superiority of 3-D pore networks as a host for the insertion of paramagnetic atoms used to enhance the signal in MRI. Also Gd and Mn loaded MCM-48 Nps provide a significant increase in 1H proton longitudinal relaxivity while maintaining low r2/r1 ratio (1.5 – 2) in water. Furthermore, various modern techniques and in vitro tests were used to clearly delineate the true potential and limitations of these inorganic contrast agents for cellular and in vivo tracking studies. The last part of this work (chapter 8) is focused on the binding of a succinylated protein, the β-lactoglobulin, onto functionalized MCM-48 Nps for the development of a new oral drug delivery platform. This nutraceutical nano-conjugate system reveals promising features such as high biocompatibility, efficient pH-responsive properties for both hydrophilic and hydrophobic drugs/dyes and excellent colloidal stability. The use of this low-cost protein could represent an alternative over classical biopolymers.

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