Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense para obtenção do título de Doutor em Ciências da Saúde. / A Esquizofrenia na Infância é rara e pouco estudada. O modelo animal da cetamina está bem estudado em ratos Wistar machos adultos, mas não em animais prepúberes. Foi administrado cetamina ou salina 1x/dia intraperitoneal nas doses de 5 mg/kg, 15 mg/kg (doses de efeito antidepressivo em estudos anteriores), 25 mg/kg e 50 mg/kg (doses de efeito alucinógeno) em ratos Wistar machos e fêmeas com idade de 23 dias (12 por grupo) durante 7 dias. Aos 30º, 31º e 32º dias de vida, os animais foram submetidos a Atividade Locomotora, Interação Social, Inibição do Sobressalto por Prepulso (PPI) e Esquiva Inibitória. As estruturas cerebrais – Córtex Pré-Frontal, hipocampo e estriado foram dissecadas para análises bioquímicas: atividade dos complexos mitocondrial da cadeia respiratória (Complexo I, II, II-III e IV), atividade da Creatina Cinase (CK), Succinato Desidrogenase (SDH) e Citrato Sintase, e dosagem dos níveis de Hidroxinonenal (HNE), 8-Isoprostano (8-ISSO) e Glutationa total. A cetamina 5 mg/kg alterou somente nas fêmeas a interação social sem efeito em machos. A cetamina 15mg/kg afetou as fêmeas na Atividade Locomotora, PPI e Esquiva Inibitória, sem afetar os machos. Cetamina na dose 25 mg/kg alterou em machos e fêmeas a Atividade Locomotora, mas somente nas fêmeas o Contato Social, PPI e a Esquiva Inibitória. Na dose de cetamina 50 mg/kg houve alteração tanto nos machos como nas fêmeas na Atividade Locomotora e na PPI, mas somente em fêmeas na Esquiva Inibitória. Em ratos machos, cetamina 5mg/kg aumentou a atividade dos Complexo IV e diminuiu a atividade da Citrato Sintase no Córtex Prefrontal, e aumentou o Complexo II-III no hipocampo. Cetamina 15 mg/kg aumentou a atividade dos Complexos II, II-III, IV, CK e SDH no hipocampo. Cetamina 25 mg/kg aumentou a atividade do Complexo I no estriado, Complexo II-III no hipocampo e CK no Córtex Prefrontal. Cetamina 50 mg/kg aumentou a atividade do Complexo I no estriado e Complexo II-III no hipocampo. Em fêmeas, cetamina 5 mg/kg aumentou a atividade do Complexo II no hipocampo, e Complexo IV e SDH no estriado. Cetamina 25 mg/kg aumentou, em fêmeas, a atividade do Complexo IV e SDH no estriado, e diminuiu no Complexo II-III no Córtex Prefrontal. Cetamina 15mg/kg aumentou Complexo II-III e SDH no estriado. Cetamina 50mg/kg reduziu, no Córtex Prefrontal, os complexos I, II, II-III e IV. HNE esteve aumentado nas doses de 25 mg/kg e 50mg/kg em machos e fêmeas, e aumentado na dose de 15mg/kg em fêmeas. 8-ISSO aumentou na dose de 50mg/kg no estriado em machos, sendo que em fêmeas, houve aumento com 15, 25 e 50mg/kg e queda com 5mg/kg. Todas as doses alteraram o metabolismo energético em machos e fêmeas. As doses de cetamina 5mg/kg e 15mg/kg produziram alterações comportamentais e estresse oxidativo em fêmeas, mas não em machos. As doses de 25mg/kg e 50mg/kg produziram alterações semelhantes à esquizofrenia em ratos Wistar prepúberes machos e fêmeas. Conclui-se que a cetamina na dose de 25mg/kg e 50mg/kg pode ser utilizada em futuros estudos em ratos Wistar machos e fêmeas sobre esquizofrenia na infância.

Introdução: Diversas evidências apontam para um papel da disfunção mitocondrial no Transtorno de Humor Bipolar (THB), mas pouco se sabe sobre isso no THB de início recente. Na mitocôndria a atividade da cadeia transportadora de elétrons (CTE) atua juntamente com o ciclo do ácido cítrico na produção de energia, mas não está claro se estão alteradas no THB. O DNA mitocondrial (DNAmt) codifica diversas proteínas da CTE e está associado ao estresse oxidativo, mas nunca foi avaliado em pacientes no THB in vivo. O estresse oxidativo está associado ao THB e à disfunção mitocondrial, mas não se sabe muito das atividades das enzimas antioxidantes no THB de início recente. O óxido nítrico (NO) é uma molécula com efeitos neuromoduladores, mas com um papel no THB ainda não elucidado. O lítio é um tratamento padrão-ouro no THB, tendo mostrado efeitos neuroprotetores. Apesar disso, pouco se conhece do efeito do lítio na CTE, nas enzimas do ciclo do ácido cítrico, no conteúdo de DNAmt e na regulação de NO em humanos. Também não está claro o papel antioxidante do lítio no THB. Metódos: Pacientes com THB em depressão (n=31), não medicados em sua maioria (84%), foram tratados por 6 semanas com lítio. Antes e depois do tratamento, verificaram-se em leucócitos as atividades dos complexos I-IV da CTE, atividades das enzimas citrato sintase, succinato desidrogenase e malato desidrogenase e também o conteúdo de DNAmt; em plasma foram analisados os níveis de NO, substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e as atividades de catalase (CAT), glutationa peroxidase (GPx), superóxido dismutase (SOD) e razão de SOD/CAT. Os pacientes com depressão bipolar foram comparados com 28 controles saudáveis. Resultados: Em comparação com controles, os pacientes com THB tiveram um aumento de GPx (p < 0,001) e CAT (p=0,005) e uma diminuição de SOD/CAT (p=0,001), sem outras diferenças nos demais biomarcadores. Pacientes com THB I mostraram uma diminuição de citrato sintase (p=0,02) e uma discreta diminuição do conteúdo de DNAmt (p=0,05) em comparação com o THB II; o conteúdo de DNAmt esteve ligeiramente diminuído no THB I comparado com controles (p=0,05). Do início ao fim do tratamento com lítio houve aumento da atividade do complexo I da CTE (p=0,02), diminuição de TBARS (p=0,02) e SOD (p=0,03) e aumento de NO (p=0,02), sem haver alteração de outros parâmetros. Depois do tratamento, o TBARS se mostrou diminuído em respondedores comparados a não respondedores (p=0,02) e diminuído no THB II em comparação com o THB I (p=0,04). Discussão: No THB de início recente, houve poucas alterações em biomarcadores. Os achados sugerem aumento de CAT e GPx na depressão bipolar de início recente e uma diminuição de conteúdo mitocondrial no THB I comparado com o THB II, que devem ser confirmadas por outros estudos. Os resultados reforçam um papel neuroprotetor do lítio, sugerindo que a droga aumente a atividade do complexo I da CTE mitocondrial e aumente os níveis de NO na depressão bipolar. Além disso, o lítio reforçou o seu papel antioxidante e modulador das enzimas antioxidantes no THB / Background: Several evidences point to a role for mitochondrial dysfunction in Bipolar Disorder (BD), but few is known about it on short-term BD. In mitochondria the electron transport chain (ETC) acts jointly with citric acid cycle to produce energy, but it is not clear if they are altered in BD. Mitochondrial DNA (mtDNA) encodes several ETC proteins and is associated with oxidative stress, but it was never evaluated in BD in vivo. Oxidative stress is associated with BD and with mitochondrial dysfunction, but few is known about the activities of antioxidant enzymes in short-term BD. Nitric oxide (NO) is a molecule with neuromodulatory effects, but with an unclear role in BD. Lithium is a gold-standard treatment for BD, which has shown neuroprotective effects. However, few is known about lithium effect on ETC, citric acid cycle, mtDNA content, and NO regulation in humans. Also, lithium\'s antioxidant role in BD is unclear. Methods: Patients with BD depression (n=31) unmedicated in majority (84%) received lithium treatment for 6 weeks. Before and after treatment, in leukocytes the activities of ETC complex I-IV, citrate synthase, succinate dehydrogenase, and malate dehydrogenase, and mtDNA content were evaluated; in plasma, NO levels, thiobarbituric acid reactive substances (TBARS), the activities of catalase (CAT), glutathione peroxidase (GPx), and superoxide dismutase (SOD), and SOD/CAT ratio were evaluated. Bipolar depression patients were compared with 28 healthy controls. Results: When compared with controls, BD patients showed an increase in GPx (p < 0.001) and CAT (p=0.005) and a decrease in SOD/CAT (p=0.001), but showed no difference for other biomarkers. Patients with BD I showed a decrease in citrate synthase (p=0.02) and a slight decrease in mtDNA content (p=0.05) when compared to BD II; mtDNA content was slightly decreased in BD I compared to controls (p=0.05). From baseline to endpoint, there was an increase in ETC complex I activity (p=0.02), a decrease in TBARS (p=0.02) and SOD (p=0.03) and an increase in NO (p=0.02), without change in other parameters. After treatment, TBARS was decreased in responders compared to non-responders (p=0.02) and decreased in BD II compared to BD I (p=0.04). Discussion: In short-term BD few alterations were observed on biomarkers. The findings suggest increase on CAT and GPX in short-term bipolar depression and mitochondrial content decrease in BD I when compared to BD II, which deserve other studies for confirmation. The results reinforce a lithium\'s neuroprotective role and suggest that lithium increases ETC complex I activity and NO levels in bipolar depression. Moreover, lithium reinforced its role as antioxidant and as a modulator of antioxidant enzymes in BD

Introdução: Diversas evidências apontam para um papel da disfunção mitocondrial no Transtorno de Humor Bipolar (THB), mas pouco se sabe sobre isso no THB de início recente. Na mitocôndria a atividade da cadeia transportadora de elétrons (CTE) atua juntamente com o ciclo do ácido cítrico na produção de energia, mas não está claro se estão alteradas no THB. O DNA mitocondrial (DNAmt) codifica diversas proteínas da CTE e está associado ao estresse oxidativo, mas nunca foi avaliado em pacientes no THB in vivo. O estresse oxidativo está associado ao THB e à disfunção mitocondrial, mas não se sabe muito das atividades das enzimas antioxidantes no THB de início recente. O óxido nítrico (NO) é uma molécula com efeitos neuromoduladores, mas com um papel no THB ainda não elucidado. O lítio é um tratamento padrão-ouro no THB, tendo mostrado efeitos neuroprotetores. Apesar disso, pouco se conhece do efeito do lítio na CTE, nas enzimas do ciclo do ácido cítrico, no conteúdo de DNAmt e na regulação de NO em humanos. Também não está claro o papel antioxidante do lítio no THB. Metódos: Pacientes com THB em depressão (n=31), não medicados em sua maioria (84%), foram tratados por 6 semanas com lítio. Antes e depois do tratamento, verificaram-se em leucócitos as atividades dos complexos I-IV da CTE, atividades das enzimas citrato sintase, succinato desidrogenase e malato desidrogenase e também o conteúdo de DNAmt; em plasma foram analisados os níveis de NO, substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e as atividades de catalase (CAT), glutationa peroxidase (GPx), superóxido dismutase (SOD) e razão de SOD/CAT. Os pacientes com depressão bipolar foram comparados com 28 controles saudáveis. Resultados: Em comparação com controles, os pacientes com THB tiveram um aumento de GPx (p < 0,001) e CAT (p=0,005) e uma diminuição de SOD/CAT (p=0,001), sem outras diferenças nos demais biomarcadores. Pacientes com THB I mostraram uma diminuição de citrato sintase (p=0,02) e uma discreta diminuição do conteúdo de DNAmt (p=0,05) em comparação com o THB II; o conteúdo de DNAmt esteve ligeiramente diminuído no THB I comparado com controles (p=0,05). Do início ao fim do tratamento com lítio houve aumento da atividade do complexo I da CTE (p=0,02), diminuição de TBARS (p=0,02) e SOD (p=0,03) e aumento de NO (p=0,02), sem haver alteração de outros parâmetros. Depois do tratamento, o TBARS se mostrou diminuído em respondedores comparados a não respondedores (p=0,02) e diminuído no THB II em comparação com o THB I (p=0,04). Discussão: No THB de início recente, houve poucas alterações em biomarcadores. Os achados sugerem aumento de CAT e GPx na depressão bipolar de início recente e uma diminuição de conteúdo mitocondrial no THB I comparado com o THB II, que devem ser confirmadas por outros estudos. Os resultados reforçam um papel neuroprotetor do lítio, sugerindo que a droga aumente a atividade do complexo I da CTE mitocondrial e aumente os níveis de NO na depressão bipolar. Além disso, o lítio reforçou o seu papel antioxidante e modulador das enzimas antioxidantes no THB / Background: Several evidences point to a role for mitochondrial dysfunction in Bipolar Disorder (BD), but few is known about it on short-term BD. In mitochondria the electron transport chain (ETC) acts jointly with citric acid cycle to produce energy, but it is not clear if they are altered in BD. Mitochondrial DNA (mtDNA) encodes several ETC proteins and is associated with oxidative stress, but it was never evaluated in BD in vivo. Oxidative stress is associated with BD and with mitochondrial dysfunction, but few is known about the activities of antioxidant enzymes in short-term BD. Nitric oxide (NO) is a molecule with neuromodulatory effects, but with an unclear role in BD. Lithium is a gold-standard treatment for BD, which has shown neuroprotective effects. However, few is known about lithium effect on ETC, citric acid cycle, mtDNA content, and NO regulation in humans. Also, lithium\'s antioxidant role in BD is unclear. Methods: Patients with BD depression (n=31) unmedicated in majority (84%) received lithium treatment for 6 weeks. Before and after treatment, in leukocytes the activities of ETC complex I-IV, citrate synthase, succinate dehydrogenase, and malate dehydrogenase, and mtDNA content were evaluated; in plasma, NO levels, thiobarbituric acid reactive substances (TBARS), the activities of catalase (CAT), glutathione peroxidase (GPx), and superoxide dismutase (SOD), and SOD/CAT ratio were evaluated. Bipolar depression patients were compared with 28 healthy controls. Results: When compared with controls, BD patients showed an increase in GPx (p < 0.001) and CAT (p=0.005) and a decrease in SOD/CAT (p=0.001), but showed no difference for other biomarkers. Patients with BD I showed a decrease in citrate synthase (p=0.02) and a slight decrease in mtDNA content (p=0.05) when compared to BD II; mtDNA content was slightly decreased in BD I compared to controls (p=0.05). From baseline to endpoint, there was an increase in ETC complex I activity (p=0.02), a decrease in TBARS (p=0.02) and SOD (p=0.03) and an increase in NO (p=0.02), without change in other parameters. After treatment, TBARS was decreased in responders compared to non-responders (p=0.02) and decreased in BD II compared to BD I (p=0.04). Discussion: In short-term BD few alterations were observed on biomarkers. The findings suggest increase on CAT and GPX in short-term bipolar depression and mitochondrial content decrease in BD I when compared to BD II, which deserve other studies for confirmation. The results reinforce a lithium\'s neuroprotective role and suggest that lithium increases ETC complex I activity and NO levels in bipolar depression. Moreover, lithium reinforced its role as antioxidant and as a modulator of antioxidant enzymes in BD