Le choix des critères de jugement (principal et secondaires) est une étape essentielle de la construction d’un essai contrôlé randomisé. Notre premier travail a été de réaliser une revue systématique sur la place des critères de jugement importants pour les patients ou patient-important outcomes dans les essais contrôlés randomisés en réanimation. Nous avons défini les patient-imortant outcomes comme étant la mortalité d’une part, et l’impact fonctionnel et sur la qualité de vie des séquelles de la réanimation d’autre part. En effet, en réanimation, les deux objectifs thérapeutiques principaux sont d’une part éviter le décès des patients et d’autre part réduire l’impact des séquelles à moyen et long terme chez les survivants. Nous avons montré que les patient-imortant outcomes ne représentent qu’une proportion faible (27/112, 24%) des critères de jugement principaux des essais publiés en 2013 et que pour une grande majorité il s’agissait d’un critère de mortalité. Une analyse sur les essais publiés au premier semestre 2016 a montré qu’il n’y avait pas eu d’évolution (25% des critères de jugement principaux étaient des patient-important outcomes).Puis, en réalisant une étude ancillaire de cette revue systématique, nous avons investigué l’impact potentiel des décisions de limitation(s) ou d’arrêt(s) des thérapeutiques actives quand le critère de jugement était la mortalité, et décrit les données rapportées sur ces limitation(s) ou d’arrêt(s) des thérapeutiques actives dans les essais en réanimation. Nous avons montré que très peu d’essais contrôlés randomisés en réanimation (6/65, 9%) rapportaient le taux de décision de limitation(s)ou d’arrêt(s) des thérapeutiques actives, bien que ces décisions soient fréquentes en pratique clinique. Pour explorer l’impact qu’un déséquilibre de ces décisions entre les 2 bras d’un essai pouvait avoir en termes de biais sur la mortalité, nous avons réalisé une étude de simulation. Cette étude a montré notamment que lorsque ces décisions étaient prises de façon plus tardive dans le groupe expérimental, l’intervention pouvait apparaître protectrice alors même qu’il n’existait pas de réel effet sur la survie. Enfin, nous avons conduit un essai contrôlé randomisé en réanimation (étude AKIKI, Artificial Kidney Initiation in Kidney Injury) en utilisant la mortalité comme critère de jugement principal et en rapportant le taux et le délai des décisions de limitation(s) ou d’arrêt(s) des thérapeutiques actives dans les 2 bras / The choice of relevant primary and secondary endpoints is an essential step of the design of a randomized controlled trial. In our first work, we conducted a systematic review on patient-important outcomes in randomized controlled trials in critically ill patients. Indeed, clinical decision-making by ICU physicians now pursues the goal of improving mean and long-term outcomes in survivors in addition to increasing their chance of survival. We defined patient-important outcomes as on one hand, outcomes involving mortality at any time, and on the other, quality of life and functional outcomes assessed after ICU discharge. We found that a minority of primary outcomes (27/112,24%) used in randomized controlled trials published in 2013, were patient-important outcomes and that mortality accounted for the vast majority of them. Our analysis of most recently published trials (first half 2016) showed that patient-important outcomes were used in the samelow proportions (25% of the primary outcomes were patient-important outcomes) We then addressed the question of how well withholding and with drawal of life support therapies(W-WLST) decisions were reported in RCT in critically ill patients and how such decisions could impact mortality as outcome measure in these trials. We found that W-WLST decisions, although being a daily concern in routine practice, were scarcely reported in these trials, since they appeared in only 6 of 65 (9%) during follow-up. We further explored the impact of an imbalance in such decisions between the 2 arms of a randomized controlled trial, through a simulation study. This simulation showed that the intervention could appear as protective, if the decision of W-WLST was delayed in the interventional arm, even though the intervention had no true effecton survival. Finally, we performed a randomized controlled study (Artificial Kidney Initiation in Kidney Injury,AKIKI) using mortality as primary outcome and paid attention to report the rate of W-WLSTdecisions in the 2 arms.

This dissertation focuses on two topics in multivariate statistics. The first part develops an inference procedure and fast computation tool for the modal clustering method proposed by Li et al. (2007). The modal clustering, based on the kernel density estimate, clusters data using their associations within a single mode, with the final number of clusters equaling the number of modes, otherwise known as the modality of the distribution of the data. This method provides a flexible tool for clustering data of low to moderate dimensions with arbitrary distributional shapes. In contrast to Li and colleagues, we expand their method by proposing a procedure that determines the number of clusters in the data. A test statistic and its asymptotic distribution are derived to assess the significance of each mode within the data. The inference procedure is tested on both simulated and real data sets. In addition, an R computing package is developed (Modalclust) that implements the modal clustering procedure using parallel processing which dramatically increases computing speed over the previously available method. This package is available on the Comprehensive R Archive Network (CRAN). The second part of this dissertation develops methods of statistical monitoring of clinical trials with multiple co-primary endpoints, where success is defined as meeting both endpoints simultaneously. In practice, a group sequential design method is used to stop trials early for promising efficacy, and conditional power is used for futility stopping rules. In this dissertation we show that stopping boundaries for the group sequential design with multiple co-primary endpoints should be the same as those for studies with single endpoints. Lan and Wittes (1988) proposed the B-value tool to calculate the conditional power of single endpoint trials and we extend this tool to calculate the conditional power for studies with multiple co-primary endpoints. We consider the cases of two-arm studies with co-primary normal and binary endpoints and provide several examples of implementation with simulated trials. A fixed-weight sample size re-estimation approach based on conditional power is introduced. Finally, we discuss the possibility of blinded interim analyses for multiple endpoints using the modality inference method introduced in the first part.

Ce travail a eu pour objectif de répondre aux problématiques inhérentes aux tests multiples dans le contexte des essais cliniques. A l’heure actuelle un nombre croissant d’essais cliniques ont pour objectif d’observer l’effet multifactoriel d’un produit, et nécessite donc l’utilisation de co-critères de jugement principaux. La significativité de l’étude est alors conclue si et seulement si nous observons le rejet d’au moins r hypothèses nulles parmi les m hypothèses nulles testées. Dans ce contexte, les statisticiens doivent prendre en compte la multiplicité induite par cette pratique. Nous nous sommes consacrés dans un premier temps à la recherche d’une correction exacte pour l’analyse des données et le calcul de taille d’échantillon pour r = 1. Puis nous avons travaillé sur le calcul de taille d’´echantillon pour toutes valeurs de r, quand les procédures en une étape, ou les procédures séquentielles sont utilisées. Finalement nous nous sommes intéressés à la correction du degré de signification engendré par la recherche d’un codage optimal d’une variable explicative continue dans un modèle linéaire généralisé / This work aimed to meet multiple testing problems in clinical trials context. Nowadays, in clinical research it is increasingly common to define multiple co-primary endpoints in order to capture a multi-factorial effect of the product. The significance of the study is concluded if and only if at least r null hypotheses are rejected among the m null hypotheses. In this context, statisticians need to take into account multiplicity problems. We initially devoted our work on exact correction of the multiple testing for data analysis and sample size computation, when r = 1. Then we worked on sample size computation for any values of r, when stepwise and single step procedures are used. Finally we are interested in the correction of significance level generated by the search for an optimal coding of a continuous explanatory variable in generalized linear model.