L'acide lysophosphatidique (LPA) est un lipide bioactif qui est formé dans le sang par l'autotaxine. Le LPA est un médiateur important du système vasculaire, notamment par sa modulation de l'immunité et de l'inflammation. Plusieurs espèces moléculaires de LPA existent en fonction de leur acide gras. Les espèces moléculaires de LPA ont des affinités différentes pour les récepteurs aux LPA. Il en résulte que les espèces moléculaires de LPA peuvent avoir des effets différents, même si elles ciblent une même cellule. Parmi ses nombreux effets, le LPA induit l'activation des plaquettes et est le seul activateur endogène connu des globules rouges (GR). L'activation des plaquettes et des GR induit la libération de vésicules extracellulaires (EV). Les EV de plaquettes (PEV) et les EV de GR (REV) ont des effets pro-inflammatoires et sont des acteurs importants de la coagulation. Le LPA est connu pour promouvoir la pathophysiologie de la polyarthrite rhumatoïde (PAR), une maladie rhumatismale auto-immune systémique (MRAS). Les patients touchés par les MRAS comme la PAR ou le lupus érythémateux disséminé (LED) présentent une inflammation vasculaire importante et sont plus à même de développer des maladies cardiovasculaires comme l'athérosclérose. Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité chez ces patients. Le LPA et les EV promeuvent tous deux l'inflammation vasculaire et le développement de maladies cardiovasculaires. Ils sont également impliqués dans la coagulation. L'hypothèse à l'origine des travaux de cette thèse est que le LPA via l'activation des GR peut promouvoir l'inflammation vasculaire et participer aux dommages vasculaires associés aux MRAS comme l'athérosclérose et la thrombose. Dans cette thèse, nous avons d'abord étudié l'action des principales espèces moléculaires de LPA trouvées dans le plasma sur les GR. Par des approches de cytométrie en flux à haute sensibilité, nous avons montré que certaines espèces moléculaires de LPA induisent l'exposition de la phosphatidylsérine (PS) par les GR et la libération de REV PS⁻ et PS⁺ similaire à celles trouvées dans le plasma de patients LED. Cependant, d'autres espèces moléculaires de LPA inhibent l'activation des GR. J'ai établi les principales voies de signalisation impliquées dans l'activation et l'inhibition des GR. De plus, nous avons mis en évidence que, même si elle est possible dans le plasma, l'activation des GR par le LPA dépend de son environnement. Notre deuxième focus était centré les potentielles associations entre l'autotaxine et les EV avec le risque de thrombose et le développement de l'athérosclérose chez des patients LED. Nous avons montré que l'autotaxine n'était pas augmentée ni associée avec l'activité de la maladie chez les patients LED. Et bien que les patients LED présentaient des quantités très importantes de PEV et de REV, elles n'étaient pas associées avec l'activité de la maladie. Cependant, les quantités de REV PS⁺ sont associées avec un risque plus élevé de thrombose chez les patients SLE. De plus, le groupe de patients avec des quantités élevées de REV PS⁺ présentait également des concentration d'autotaxine plasmatique plus élevées. Le travail présenté dans cette thèse approfondit la compréhension de l'effet du LPA sur l'activation des GR et leur libération de REV. Il met également en évidence l'implication potentielle du LPA et des REV dans les thromboses associées aux patients MRAS. / The lysophosphatidic acid (LPA) is a bioactive lipid which is formed by autotaxin in blood. LPA is an important mediator in the vascular system mainly through its modulation of immunity and inflammation. Several LPA species exist depending on the fatty acid. LPA species varies in their affinity for the LPA receptors, which means that LPA species may have different effects, even if they target a same cell. Among its numerous biological actions, LPA induces platelet activation and is the only known endogenous activator of red blood cells (RBCs). Both platelet and RBC activation lead to the liberation of extracellular vesicles (EVs). Platelet EVs (PEVs) and RBC EVs (REVs) are the two main populations of EVs found in blood. Both PEVs and REVs have been described as pro-inflammatory mediators and are important actors of the coagulation. LPA is a known promoter of the pathophysiology of rheumatoid arthritis (RA), a systemic autoimmune rheumatic disease (SARD). Patients affected by SARDs such as RA and systemic lupus erythematosus (SLE) present high vascular inflammation and are more prone to develop cardiovascular diseases for instance atherosclerosis. Cardiovascular diseases are the first cause of mortality for these patients. LPA and EVs are two mediators which promotes vascular inflammation and the development of cardiovascular diseases. Also, both are pro-coagulant factors. The hypothesis driving this thesis is that LPA through the activation of RBCs promotes vascular inflammation and participate to the vascular damages associated with MRAS patients such as atherosclerosis and thrombosis. In this thesis, we first focused our interest to study the action of major blood LPA species on RBCs. Through high sensitivity flow cytometry, we found that some LPA species induces the exposition of phosphatidylserine (PS) by RBCs and the liberation of PS⁻ and PS⁺ REVs similar to those found in the plasma of LED patients. However, other species were inhibitors of RBC activation. We have established the main LPA's signaling pathways involved in the activation and inhibition as well that even if it is possible in the plasma, RBC activation by LPA is affected by the environment. Our second focus was on the potential associations of autotaxin and EVs with thrombotic risk and the development of atherosclerosis in SLE patients. We found that autotaxin were not elevated in SLE patients nor associated with the disease activity. Even though, SLE patients presented high quantities of PEVs and REVs, they were not associated with the disease activity. However, we showed that the quantities of PS⁺ REVs were associated with a higher risk of thrombosis in SLE patients. Moreover, the group of patients with high quantities of PS⁺ REVs also presented higher quantities of plasmatic autotaxin. The work presented in this thesis brings a better understanding of LPA impact on RBC activation and REV liberation. It also highlights the potential implication of both LPA and REVs in thrombosis associated with SARD patients.

Plusieurs études récentes montrent que les maladies parodontales peuvent être associées à certaines maladies systémiques. En particulier, la parodontite a été associée au diabète, aux maladies cardiovasculaires et à des complications de la grossesse. Au Canada, aucune étude n’a examiné les connaissances et les pratiques cliniques des médecins quant aux maladies parodontales et leurs liens avec les conditions systémiques. Le but de ce projet de recherche était d’évaluer les connaissances et les pratiques cliniques des étudiants en médecine interne canadiens au sujet des liens entre la parodontite et les maladies systémiques. Pour cela, un questionnaire électronique anonyme de quinze questions a été envoyé aux étudiants des programmes de médecine interne canadiens. Six facultés de médecine ont accepté de participer au projet de recherche et il y a eu un nombre total de 126 répondants (taux de participation des étudiants = 24 %). Il a été trouvé qu’ils possédaient des connaissances limitées sur les maladies parodontales et sur leurs associations avec les maladies systémiques (64,9 % de bonnes réponses). Les étudiants sous-estimaient la prévalence de la parodontite et connaissaient peu les conditions systémiques associées aux maladies parodontales. De plus, leurs pratiques cliniques ne suivaient généralement pas les recommandations publiées dans la littérature et 71,4 % des étudiants n’avaient pas reçu d’informations concernant les maladies parodontales pendant leur formation en médecine. Aucun lien n’a été observé entre les résultats des connaissances et le nombre d’années d’étude en médecine interne. Les étudiants étaient intéressés (84,9 %) à avoir davantage de formation sur les maladies parodontales et sur les liens avec les conditions systémiques. Selon les résultats obtenus, il appert que plus de formation sur les maladies parodontales lors des programmes canadiens de médecine permettrait d’améliorer les connaissances des internistes, de promouvoir de meilleures pratiques cliniques et de favoriser une plus étroite collaboration interprofessionnelle. / In recent years, a number of studies have reported associations between periodontal diseases and systemic conditions such as diabetes, cardiovascular diseases and adverse pregnancy outcomes. It appears that no published study has examined the knowledge and practice behaviors of canadian physicians about periodontal diseases. The aim of the study was to evaluate periodontal knowledge and practice behaviors of internal medicine trainees in Canada. A 15 question electronic survey was sent to seventeen canadian internal medicine programs. Six program directors accepted to participate to the study and a total of 126 students completed the survey (response rate for the students = 24 %). Knowledge about periodontal diseases of the internal medicine students was limited (64,9 % of good answers). Students generally under-estimated the prevalence of periodontal diseases and most of them were not aware of the systemic conditions associated with periodontal diseases. Furthermore, their practice behaviors did not follow the recommendations published in the literature and 71,4 % reported having not received training about periodontal diseases in medical school. No link was observed between the knowledge results and the number of years completed in internal medicine and 84,9 % were interested in getting more training about periodontal diseases and their associations with general health. According to the results, education in periodontal health is needed in canadian medical programs in order to improve internal medicine physician’s knowledge, promote best practices and improve interprofessional collaboration.