Familial adenomatous polyposis (FAP) is a condition caused by germline mutations in tumor suppressor gene APC, inherited in autosomal dominant manner. Patients with FAP develop hundreds to thousands of adenomatous colorectal polyps with extremely high risk of malignant reversal into adenocarcinoma of colon and/or rectum. The aim of this thesis is to re-analyze a cohort of highly suspected FAP probands from years 1993-2004 whose diagnosis previously failed to be confirmed by at that time commonly used methods of molecular diagnostics. Next generation sequencing on MiSeq and NextSeq platforms (Illumina®) was performed on 78 samples of probands' DNA, isolated from peripheral blood, using gene panel CZECANCA version 1.2 (Czech Cancer Panel for Clinical Application). The panel enables sequencing of exons and exon-intron junctions of 226 genes linked to hereditary cancer predispositions, newly also including the diagnostically important promoter 1B region of APC. Pathogenic variant in the APC gene was detected in 18 % of re-analyzed probands, 11 % of probands carry pathogenic variants in other genes associated with colorectal polyps. Additional 13 % of probands are carriers of a variants of unknown clinical significance. NGS gene panel CZECANCA enabled diagnosis confirmation or re-evaluation of 22 FAP...

Introdução: O câncer de localização colorretal é o terceiro tipo de câncer mais comumente diagnosticado no mundo. As taxas de incidências do câncer colorretal não são homogêneas, apresentando diferenças entre os países. Não há estudos brasileiros que investiguem a variação geográfica da incidência de câncer colorretal conjuntamente com indicadores socioeconômicos. Esta avaliação pode revelar diferenças locais importantes na ocorrência da doença. Objetivos: Descrever as taxas de incidência e de mortalidade do câncer colorretal no Município de São Paulo, segundo sexo e faixa etária, no período de 1997 a 2009 e realizar análise da distribuição espacial segundo distrito dos casos de câncer colorretal diagnosticados em residentes no Município de São Paulo entre 1997 e 2009. Material e Métodos: Foram analisados os novos casos de câncer colorretal diagnosticados em residentes no Município de São Paulo de 1997 a 2009. Estes dados foram fornecidos pelo Registro de Câncer de Base Populacional de São Paulo (RCBP-SP). A análise dos dados foi realizada em duas etapas: na primeira, com cárater exploratório/descritivo, os dados analíticos foram utilizados para descrever a incidência e mortalidade por câncer colorretal no período pesquisado. Na segunda etapa, os casos de câncer colorretal foram geocodificados, agrupados por distrito administrativo e estudados segundo a metodologia de análise para dados de área. Toda análise foi implementada no software R. Resultados: Com 7,7 por cento e 7,3 por cento dos casos respectivamente em homens e mulheres, câncer colorretal foi o segundo tipo de câncer mais frequente, sendo a quarta (9,0 por cento dos óbitos) e a segunda (11,0 por cento dos óbitos) causa de morte respectivamente em homens e mulheres. Do total de casos incidentes (39.250), 47,50 por cento são do sexo masculino e 52,50 por cento do sexo feminino. Destes, 4.784 (37,7 por cento ) evoluíram a óbito, sendo 48,1 por cento no sexo masculino e 51,9 por cento no sexo feminino. As taxas específicas por sexo e faixa etária de incidência aumentam fortemente com a idade, na faixa etária de 80 ou mais anos chega a 377,9 e 282,9 (por 100 mil hab.) para o sexo masculino e feminino respectivamente, sendo relativamente próximas em ambos os sexos até a idade de 49 anos e maiores para homens nas faixas etárias subsequentes. As taxas específicas por sexo e faixa etária de mortalidade, apresentam comportamento análogo, aumentam fortemente com a idade, na faixa etária de 80 ou mais anos chega a 206,9 e 159,9 (por 100 mil hab.) para o sexo masculino e feminino respectivamente. A taxa anual de incidência ajustada pela população de SEGI (1960) e modificada por DOLL et al. (1966) apresenta-se em torno de 30,0 (por 100 mil hab.) nos três primeiros anos observados (1997-1999), chega a 19,0 (por 100 mil hab.) em 2002, volta a crescer nos anos seguintes (2003-2005), chegando a 31,7 (por 100 mil hab.) e matem-se estável de 2007 a 2009. A taxa anual de mortalidade de câncer colorretal ajustada pela população crescente até 2004, chegando a 15,7 (por 100 mil hab.) e decrescem nos anos seguintes, chegando a aproximadamente 3,6 mortes por 100 mil habitantes em 2009. A média anual da taxa bruta de incidência e os indicadores socioeconômicos apresentam dependência forte dependência espacial, sendo o menor Índice I de Moran observado foi para o índice de exclusão/inclusão dos anos potenciais de vida perdidos (IEX apvp = 0,29), os demais são acima de 0,6. Os indicadores apresentam forte correlação linear com a média anual da taxa bruta de incidência. Conclusões: As distribuições da incidência e da mortalidade apresentam padrões semelhantes ao identificado mundialmente. O Município de São Paulo tem taxas equivalentes às encontradas nas regiões em transição econômica. Foi identificada forte dependência espacial na distribuição da incidência de câncer colorretal no Município de São Paulo, com a formação de clusters nas áreas centrais e periféricas. As maiores taxas são encontradas nas áreas centrais e nas periferias. A distribuição espacial da incidência de câncer colorretal apresenta forte associação com a distribuição dos indicadores de status socioeconômico no Município de São Paulo, em particular apresenta associação positiva com indicadores de renda e escolaridade. / Introduction: Colorectal cancer is the third most common diagnosed cancer worldwide. Colorectal cancer incidence rates are not homogeneous, with differences between countries. No Brazilian studies investigated the geographical variation of colorectal cancer incidence with socioeconomic indicators. This study may reveal important local differences in the occurrence of the disease. Objectives: To describe colorectal cancer incidence and mortality in São Paulo, by sex and age using 1997-2009 data and perform the spatial distribution analysis according to district colorectal cancer cases diagnosed in residents at Municipality of São Paulo between 1997 and 2009. Methods: Colorectal cancer cases diagnosed from 1997 to 2009 in São Paulo residents were analyzed. These data were provided by Population Based Cancer Registry of São Paulo (RCBP-SP). Data analysis was performed in two stages. First, analytical data were used to describe the incidence and mortality from colorectal cancer. Second, colorectal cancer cases were geocoded, grouped by administrative district and studied according data area analysis methodology. All analysis was implemented in software R. Results: 7.7 per cent and 7.3 per cent of observed cases was respectively in men and women, colorectal cancer was the second most common cancer, the fourth (9.0 per cent ) cause of death in men and the second (11.0 per cent ) cause in women. It was diagnosed 39,250 colorectal cancer new cases, 47.50 per cent in men and 52.50 per cent in women. And 4,784 (37.7 per cent ) died, with 48.1 per cent in male and 51.9 per cent in female. The specific incidence rates strongly increase with age, at the 80 years or more age reaches 377.9 and 282.9 (per 100,000 inhabitants) for male and female respectively. The mortality specific rates, have similar behavior, strongly increase with age and at the 80 years or more age reaches 206.9 and 159.9 (per 100,000 inhabitants), for males and female respectively. The annual age adjusted incidence rate was around 30.0 (per 100,000 inhab.) in the first observed years (1997-1999), arrives to 19.0 (per 100,000 inhab.) in 2002, grow back reaching 31.7 (per 100,000 inhab.) and kill stable from 2007 to 2009. The annual age colorectal cancer mortality rate grow reaching 15.7 (per 100,000 inhab.) and decrease in the following years, reaching approximately 3.6 deaths per 100,000 inhabitants in 2009. The average annual the crude incidence rate and the socio-economic indicators show strong spatial dependence, the lowest Moran´s I Index was observed for the exclusion/inclusion potential years of life lost index (IEX apvp = 0.29). The indicators show strong linear correlation with the average annual crude incidence rate. Conclusions: Distributions of incidence and mortality have similar worldwide patterns. The Municipality of São Paulo has equivalent rates founded in regions in economic transition. It was identified strong spatial dependence in the distribution of the incidence of colorectal cancer, with the formation of clusters in the central and peripheral areas of Municipality of São Paulo. The highest rates were found in the central areas and lowest were found in the suburbs. The spatial distribution of colorectal cancer incidence has a strong association with the socioeconomic status indicators distribution in Municipality of São Paulo. It was identified positive association between colorectal cancer incidence with income and education indicators.

Introdução: O câncer de localização colorretal é o terceiro tipo de câncer mais comumente diagnosticado no mundo. As taxas de incidências do câncer colorretal não são homogêneas, apresentando diferenças entre os países. Não há estudos brasileiros que investiguem a variação geográfica da incidência de câncer colorretal conjuntamente com indicadores socioeconômicos. Esta avaliação pode revelar diferenças locais importantes na ocorrência da doença. Objetivos: Descrever as taxas de incidência e de mortalidade do câncer colorretal no Município de São Paulo, segundo sexo e faixa etária, no período de 1997 a 2009 e realizar análise da distribuição espacial segundo distrito dos casos de câncer colorretal diagnosticados em residentes no Município de São Paulo entre 1997 e 2009. Material e Métodos: Foram analisados os novos casos de câncer colorretal diagnosticados em residentes no Município de São Paulo de 1997 a 2009. Estes dados foram fornecidos pelo Registro de Câncer de Base Populacional de São Paulo (RCBP-SP). A análise dos dados foi realizada em duas etapas: na primeira, com cárater exploratório/descritivo, os dados analíticos foram utilizados para descrever a incidência e mortalidade por câncer colorretal no período pesquisado. Na segunda etapa, os casos de câncer colorretal foram geocodificados, agrupados por distrito administrativo e estudados segundo a metodologia de análise para dados de área. Toda análise foi implementada no software R. Resultados: Com 7,7 por cento e 7,3 por cento dos casos respectivamente em homens e mulheres, câncer colorretal foi o segundo tipo de câncer mais frequente, sendo a quarta (9,0 por cento dos óbitos) e a segunda (11,0 por cento dos óbitos) causa de morte respectivamente em homens e mulheres. Do total de casos incidentes (39.250), 47,50 por cento são do sexo masculino e 52,50 por cento do sexo feminino. Destes, 4.784 (37,7 por cento ) evoluíram a óbito, sendo 48,1 por cento no sexo masculino e 51,9 por cento no sexo feminino. As taxas específicas por sexo e faixa etária de incidência aumentam fortemente com a idade, na faixa etária de 80 ou mais anos chega a 377,9 e 282,9 (por 100 mil hab.) para o sexo masculino e feminino respectivamente, sendo relativamente próximas em ambos os sexos até a idade de 49 anos e maiores para homens nas faixas etárias subsequentes. As taxas específicas por sexo e faixa etária de mortalidade, apresentam comportamento análogo, aumentam fortemente com a idade, na faixa etária de 80 ou mais anos chega a 206,9 e 159,9 (por 100 mil hab.) para o sexo masculino e feminino respectivamente. A taxa anual de incidência ajustada pela população de SEGI (1960) e modificada por DOLL et al. (1966) apresenta-se em torno de 30,0 (por 100 mil hab.) nos três primeiros anos observados (1997-1999), chega a 19,0 (por 100 mil hab.) em 2002, volta a crescer nos anos seguintes (2003-2005), chegando a 31,7 (por 100 mil hab.) e matem-se estável de 2007 a 2009. A taxa anual de mortalidade de câncer colorretal ajustada pela população crescente até 2004, chegando a 15,7 (por 100 mil hab.) e decrescem nos anos seguintes, chegando a aproximadamente 3,6 mortes por 100 mil habitantes em 2009. A média anual da taxa bruta de incidência e os indicadores socioeconômicos apresentam dependência forte dependência espacial, sendo o menor Índice I de Moran observado foi para o índice de exclusão/inclusão dos anos potenciais de vida perdidos (IEX apvp = 0,29), os demais são acima de 0,6. Os indicadores apresentam forte correlação linear com a média anual da taxa bruta de incidência. Conclusões: As distribuições da incidência e da mortalidade apresentam padrões semelhantes ao identificado mundialmente. O Município de São Paulo tem taxas equivalentes às encontradas nas regiões em transição econômica. Foi identificada forte dependência espacial na distribuição da incidência de câncer colorretal no Município de São Paulo, com a formação de clusters nas áreas centrais e periféricas. As maiores taxas são encontradas nas áreas centrais e nas periferias. A distribuição espacial da incidência de câncer colorretal apresenta forte associação com a distribuição dos indicadores de status socioeconômico no Município de São Paulo, em particular apresenta associação positiva com indicadores de renda e escolaridade. / Introduction: Colorectal cancer is the third most common diagnosed cancer worldwide. Colorectal cancer incidence rates are not homogeneous, with differences between countries. No Brazilian studies investigated the geographical variation of colorectal cancer incidence with socioeconomic indicators. This study may reveal important local differences in the occurrence of the disease. Objectives: To describe colorectal cancer incidence and mortality in São Paulo, by sex and age using 1997-2009 data and perform the spatial distribution analysis according to district colorectal cancer cases diagnosed in residents at Municipality of São Paulo between 1997 and 2009. Methods: Colorectal cancer cases diagnosed from 1997 to 2009 in São Paulo residents were analyzed. These data were provided by Population Based Cancer Registry of São Paulo (RCBP-SP). Data analysis was performed in two stages. First, analytical data were used to describe the incidence and mortality from colorectal cancer. Second, colorectal cancer cases were geocoded, grouped by administrative district and studied according data area analysis methodology. All analysis was implemented in software R. Results: 7.7 per cent and 7.3 per cent of observed cases was respectively in men and women, colorectal cancer was the second most common cancer, the fourth (9.0 per cent ) cause of death in men and the second (11.0 per cent ) cause in women. It was diagnosed 39,250 colorectal cancer new cases, 47.50 per cent in men and 52.50 per cent in women. And 4,784 (37.7 per cent ) died, with 48.1 per cent in male and 51.9 per cent in female. The specific incidence rates strongly increase with age, at the 80 years or more age reaches 377.9 and 282.9 (per 100,000 inhabitants) for male and female respectively. The mortality specific rates, have similar behavior, strongly increase with age and at the 80 years or more age reaches 206.9 and 159.9 (per 100,000 inhabitants), for males and female respectively. The annual age adjusted incidence rate was around 30.0 (per 100,000 inhab.) in the first observed years (1997-1999), arrives to 19.0 (per 100,000 inhab.) in 2002, grow back reaching 31.7 (per 100,000 inhab.) and kill stable from 2007 to 2009. The annual age colorectal cancer mortality rate grow reaching 15.7 (per 100,000 inhab.) and decrease in the following years, reaching approximately 3.6 deaths per 100,000 inhabitants in 2009. The average annual the crude incidence rate and the socio-economic indicators show strong spatial dependence, the lowest Moran´s I Index was observed for the exclusion/inclusion potential years of life lost index (IEX apvp = 0.29). The indicators show strong linear correlation with the average annual crude incidence rate. Conclusions: Distributions of incidence and mortality have similar worldwide patterns. The Municipality of São Paulo has equivalent rates founded in regions in economic transition. It was identified strong spatial dependence in the distribution of the incidence of colorectal cancer, with the formation of clusters in the central and peripheral areas of Municipality of São Paulo. The highest rates were found in the central areas and lowest were found in the suburbs. The spatial distribution of colorectal cancer incidence has a strong association with the socioeconomic status indicators distribution in Municipality of São Paulo. It was identified positive association between colorectal cancer incidence with income and education indicators.