O isoprenóide geraniol (GO) apresentou atividade quimiopreventiva quando administrado continuamente durante as fases de iniciação e pós-iniciação em modelo de carcinogênese experimental de cólon por meio da redução do número de focos de criptas aberrantes (FCAs) totais FCAs &#8805; 4 criptas e aumento de apoptose no cólon distal. Dessa forma, optou-se por avaliar os eventuais efeitos de três doses de GO (GO1: 25mg/100g de peso corpóreo [p.c.], G02: 50 mg/100g de p.c. e G03: 100 mg/100g de p.c.) em categorias de lesões pré-neoplásicas (LPNs) induzidas por dimetilhidrazina (DMH) durante a fase de pós-iniciação tardia de modelo de carcinogênese experimental de cólon, caracterizada por apresentar lesões mais avançadas e com alto grau de alterações celulares morfológicas, bioquímicas e moleculares denominadas de displasia. Para isso, analisamos diferentes biomarcadores como: FCAs totais e FCAs < ou &#8805; 4 criptas em cólons corados com azul de metileno; focos depletados ou positivos de mucina (FPMs ou FDMs) em cólons corados com azul de toluidina; FCAs convencionais ou displásicos por meio de análise histopatológica em cortes corados com hematoxilina e eosina (HE) e focos positivos ou negativos para beta-catenina (FPBCs ou FNBCs) citoplasmática e/ou nuclear por meio de imunoistoquímica. Além disso, células apoptóticas foram identificadas utilizando-se critérios morfológicos clássicos em FCAs &#8805; 4 no cólon distaI e a expressão de genes envolvidos na carcinogênese de cólon foi avaliada por meio de RT-PCR: HMGCoA-redutase na mucosa colônica e K-Ras e c-myc em FCAs microdissecados. Em relação ao grupo controle, foi possível observar que o grupo tratado com a maior dose de GO (G03) reduziu a freqüência de FCAs &#8805; 4 criptas e FDMs, além de aumentar a apoptose em FCAs &#8805; 4 displásicos no cólon distaI (p &#8804; 0,05). Já, em relação aos outros biomarcadores e às expressões de HMGCoA-redutase, K-Ras e c-myc não observamos diferenças estatísticas entre os tratamentos (p > 0,05). A partir desses resultados, podemos concluir que a dose de 100 mg/100 g de p.c. de GO mostrou ser mais interessante do ponto de vista quimiopreventivo com efeitos observados principalmente no cólon distaI, onde há maiores relatos de incidência de adenocarcinomas colônicos, tanto em animais quanto em humanos. Assim, a indução da morte celular programada em FCAs &#8805; 4 preferencialmente displásicos poderia representar um mecanismo importante de atuação de G03 na redução da freqüência de FCAs &#8805; 4 criptas e de FDMs (também utilizado como marcador de displasia) durante a fase de pós-iniciação tardia de modelo de carcinogênese experimental de cólon. / The isoprenoid geraniol (GO) showed chemopreventive activity when administered continuously during the initiation and post-initiation phases in an experimental model of colon carcinogenesis by reducing the number of total aberrant crypt foci (ACF) and ACFs &#8805; 4 crypts, as well as increasing apoptosis in the distal colon. We therefore chose to evaluate the effects of three different doses of GO (GO1: 25 mg/100 g body weight [b.w.], GO2: 50 mg/100 g b.w. and GO3: 100 mg/100 g of b.w.) on preneoplastic lesions (PNLs) induced by dimethylhydrazine (DMH) during late post-initiation in an experimental model of colon carcinogenesis that is characterized by more advanced lesions and a higher degree of cellular alterations morphological, biochemical and molecular (dysplasia) than previous models. For this study, we analyzed the following biomarkers: total ACFs, ACFs < 4 crypts, and ACFs &#8805; 4 erypts in colons stained with methylene blue; mucin-depleted or mucin-positive foci (MDFs or MPFs) in colons stained with toluidine blue; ACFs, through conventional or dysplastie histopathological analysis of sections stained with hematoxylin and eosin (HE); and cytoplasmic vs. nuclear foci reactivity for beta-catenin (foci positive for beta-eatenin (FPBC) or foci negative for beta catenin (FNBC)) using immunohistochemistry. Additionally, apoptotic cells were identified using classical morphologic criteria in ACFs &#8805; 4 crypts in the distal colon, and the expression of several genes involved in colon carcinogenesis was assessed by RT-PCR, including HMG-CoA reductase in the colonic mucosa and K-Ras and c-myc in microdissected ACFs. Relative to the control group, we observed that the group receiving the highest dose of GO (GO3 group) had a reduced frequency of both ACFs &#8805; 4 crypts and MDFs and that apoptosis increased in dysplastic ACFs &#8805; 4 crypts in the distal colon (p < 0, 05). Expression of HMG-CoA reductase, K-Ras and c-myc did not differ between treatments (p > 0, 05). Based on these results, we conclude that the 100 mg/100 g b.w. dose of GO is the most promising, as it shows evidence of chemopreventive effects mainly in the distal colon, which is a region that is reported to have a higher incidence of colonic adenocarcinomas, both in animaIs and in humans. lnduction of programmed cell death by GO3 in ACFs &#8805; 4 specifically dysplastic could represent an important mechanism of action in reducing the frequency of both ACFs &#8805; 4 crypts and MDFs during late post-initiation in this experimental model of colon carcinogenesis.

Diversos estudos epidemiológicos têm demonstrado que isoprenóides presentes em frutas e hortaliças possuem ação protetora contra o desenvolvimento de câncer. Objetivou-se, no presente trabalho, avaliar as eventuais atividades quimiopreventivas dos isoprenóides geraniol (GO) e beta-ionona (BI) quando administrados a ratos Wistar, isoladamente ou em associação, continuamente durante as etapas de iniciação e pós-iniciação de modelo de carcinogênese de cólon induzida por dimetilhidrazina. A atividade quimiopreventiva desses compostos foi observada microscopicamente por meio da análise de Focos de Criptas Aberrantes (FCAs) em cólons corados com azul de metileno (0,02%). Verificou-se que, em comparação ao grupo controle apenas os ratos tratados com GO, mas não com BI, apresentaram redução (p&#8804;0,05) do número de lesões pré-neoplásicas (FCAs), no cólon distal, tanto em relação ao número de focos totais quanto aqueles com número maior ou igual do que quatro criptas. Por outro lado, somente tratamento com BI foi capaz de reduzir a concentração de colesterol plasmático total. Posteriormente, raspagem da mucosa colônica foi utilizada para a avaliação de danos no DNA pelo método do \"Cometa\". Em comparação ao grupo controle, tratamentos com GO, BI e GO+BI reduziram (p&#8804;O,05) o comprimento dos cometas indicando, dessa forma, diminuição de danos no DNA. Avaliou-se, ainda, a expressão de Bcl-2, em nível de proteína, em mucosas colônicas dos animais dos diferentes grupos pela técnica Western Blot. Foi possível notar uma redução nos valores da expressão pelos tratamentos com GO (p&#8804;0,05). Embora somente o tratamento com GO tenha inibido a formação de FCAs, tratamentos com BI e GO+BI podem ter apresentado efeitos protetores por inibirem os danos do DNA que não foram suficiente para a inibição da formação e crescimento de lesões pré-neoplásicas. / Several epidemiologic studies have shown consistently that isoprenoids presents in fruits and vegetables have a protective action against cancer. The objective of this study was to evaluate the chemopreventive effects of isoprenoids geraniol (GO) and beta-ionone (BI) during the initiation and pós-initiation phases of in rats submitted to model of chemical colon carcinogenesis induced by dimethylhydrazine (DMH). Aberrant Crypt Focus (ACFs) were detected using a light microscope in colons stained with 0,02% methylene blue. Treatment with GO significantly suppressed the total number of ACF and ACFs &#8805; 4 crypts per colon compared with the control group com oil (p&#8804;0,05), mainly in the distal colon. In other hand, only treatment with BI reduced total plasma cholesterol levels compared with the control group (p&#8804;0,05). Subsequently colonic mucosa scraping was used for asses DNA damage through comet assay and expressed as comet length. DNA damage was inhibited in our study by all treatments (p&#8804;0,05). Analysis of Bcl-2 protein from colonic mucosa scraping by Western Blot showed that treatment with GO reduced the values of expression de Bcl-2 (p&#8804;0,05). Although the results of this study suggest that treatment with GO has chemopreventive effects, treatments with BI and GO+BI has initial protective action that maybe wasn\'t sufficient to reduce formation ACF.

Diversos estudos epidemiológicos têm demonstrado que isoprenóides presentes em frutas e hortaliças possuem ação protetora contra o desenvolvimento de câncer. Objetivou-se, no presente trabalho, avaliar as eventuais atividades quimiopreventivas dos isoprenóides geraniol (GO) e beta-ionona (BI) quando administrados a ratos Wistar, isoladamente ou em associação, continuamente durante as etapas de iniciação e pós-iniciação de modelo de carcinogênese de cólon induzida por dimetilhidrazina. A atividade quimiopreventiva desses compostos foi observada microscopicamente por meio da análise de Focos de Criptas Aberrantes (FCAs) em cólons corados com azul de metileno (0,02%). Verificou-se que, em comparação ao grupo controle apenas os ratos tratados com GO, mas não com BI, apresentaram redução (p&#8804;0,05) do número de lesões pré-neoplásicas (FCAs), no cólon distal, tanto em relação ao número de focos totais quanto aqueles com número maior ou igual do que quatro criptas. Por outro lado, somente tratamento com BI foi capaz de reduzir a concentração de colesterol plasmático total. Posteriormente, raspagem da mucosa colônica foi utilizada para a avaliação de danos no DNA pelo método do \"Cometa\". Em comparação ao grupo controle, tratamentos com GO, BI e GO+BI reduziram (p&#8804;O,05) o comprimento dos cometas indicando, dessa forma, diminuição de danos no DNA. Avaliou-se, ainda, a expressão de Bcl-2, em nível de proteína, em mucosas colônicas dos animais dos diferentes grupos pela técnica Western Blot. Foi possível notar uma redução nos valores da expressão pelos tratamentos com GO (p&#8804;0,05). Embora somente o tratamento com GO tenha inibido a formação de FCAs, tratamentos com BI e GO+BI podem ter apresentado efeitos protetores por inibirem os danos do DNA que não foram suficiente para a inibição da formação e crescimento de lesões pré-neoplásicas. / Several epidemiologic studies have shown consistently that isoprenoids presents in fruits and vegetables have a protective action against cancer. The objective of this study was to evaluate the chemopreventive effects of isoprenoids geraniol (GO) and beta-ionone (BI) during the initiation and pós-initiation phases of in rats submitted to model of chemical colon carcinogenesis induced by dimethylhydrazine (DMH). Aberrant Crypt Focus (ACFs) were detected using a light microscope in colons stained with 0,02% methylene blue. Treatment with GO significantly suppressed the total number of ACF and ACFs &#8805; 4 crypts per colon compared with the control group com oil (p&#8804;0,05), mainly in the distal colon. In other hand, only treatment with BI reduced total plasma cholesterol levels compared with the control group (p&#8804;0,05). Subsequently colonic mucosa scraping was used for asses DNA damage through comet assay and expressed as comet length. DNA damage was inhibited in our study by all treatments (p&#8804;0,05). Analysis of Bcl-2 protein from colonic mucosa scraping by Western Blot showed that treatment with GO reduced the values of expression de Bcl-2 (p&#8804;0,05). Although the results of this study suggest that treatment with GO has chemopreventive effects, treatments with BI and GO+BI has initial protective action that maybe wasn\'t sufficient to reduce formation ACF.

Estudos epidemiológicos vêm demonstrando que quantidades apropriadas de atividade física regular estão associadas a significativa redução do risco para o desenvolvimento de câncer de cólon em até 40% entre os indivíduos mais fisicamente ativos. Por outro lado, tem sido observado que o exercício físico exaustivo aumenta a produção sistêmica de radicais livres, com concomitante aumento dos danos oxidativos ao DNA, além de deprimir a função imune global, eventos relacionados ao aumento do risco para o desenvolvimento de câncer. Relativamente, poucos estudos experimentais exploram essas relações, principalmente no que concerne ao exercício exaustivo e o câncer. A taxa de proliferação celular epitelial, os focos de criptas aberrantes (FCAs) e as criptas com acúmulo de beta-catenina (CABC) têm sido marcadores biológicos (biomarcadores) usados para a identificação precoce de fatores que poderiam influenciar a carcinogênese colônica em ratos. Através da aplicação do carcinógeno químico 1,2dimetilhidrazina (DMH), logo após os protocolos de exercício, foram estudados quatro grupos principais de ratos previamente sedentários (grupo-controle, e três grupos submetidos, respectivamente, ao treinamento crônico de natação, à natação até a exaustão, e à natação até a exaustão após treinamento crônico), sendo sacrificados quinze dias após a injeção da DMH. Após análise histológica e imunohistoquímica, os biomarcadores estudados mostraram resultados coerentes nas diferentes situações experimentais aferidas. Foi observada uma diminuição estatisticamente significante da resposta hiperproliferativa, do número de FCAs e de CABC no grupo que realizou o treinamento crônico, enquanto o grupo submetido ao exercício exaustivo apresentou aumento estatisticamente significante dos parâmetros citados, quando comparados ao grupo-controle. No grupo submetido à associação dos dois protocolos de exercício, quando comparado ao grupo-controle, não houve alterações significantes nos biomarcadores de transformação neoplásica estudados. Nesse estudo experimental, o treinamento físico crônico teve efeito protetor contra o desenvolvimento dos biomarcadores precoces de transformação neoplásica do cólon, enquanto o exercício físico exaustivo aumentou a prevalência destes em ratos sedentários. O treinamento físico crônico, quando associado ao exercício físico exaustivo, não alterou a prevalência dos biomarcadores estudados. Desse achado, acrescido do que se pode encontrar na literatura científica atual, levanta-se a hipótese de que, de maneira similar à relação entre exercício físico e infecções, também o exercício poderia ou proteger contra o desenvolvimento, ou aumentar o risco para o câncer, dependendo do tipo, intensidade e duração da atividade desenvolvida. / Ephitelial cell proliferation, aberrant crypt foci (ACF) and â-catenin-accumulated crypts (BCAC) have been used for early detection of factors that influence colorectal carcinogenesis in rats. It has been observed that moderate and regular physical activity may prevent colon cancer up to 40% in humans. However, exhaustive exercise increases free radical DNA oxidative damage and depresses immune function, events also related to the increased risk for cancer development. Fifteen days after either a single exhaustive swimming bout or a swimming physical training for 8 weeks, or both, in untrained rats treated with a colon carcinogen, we observed a statistically significant decreased number of those biomarkers in rats under training protocol, and a statistically significant increased number of them in rats under exhaustive protocol, when compared to the non-exercised group. For the rats under exhaustive protocol after being trained, data was not evident. Thus, we concluded that training protected against the biomakers development and exhaustive exercise improved colorectal carcinogenesis biomarkers development in sedentary rats. From our finding and literature data, we hypothesize that, similarly to the suggested relationship between exercise and infections, exercise could be protective against cancer or it could increase the risk for this disease depending on its type, dose and duration.

Estudos epidemiológicos vêm demonstrando que quantidades apropriadas de atividade física regular estão associadas a significativa redução do risco para o desenvolvimento de câncer de cólon em até 40% entre os indivíduos mais fisicamente ativos. Por outro lado, tem sido observado que o exercício físico exaustivo aumenta a produção sistêmica de radicais livres, com concomitante aumento dos danos oxidativos ao DNA, além de deprimir a função imune global, eventos relacionados ao aumento do risco para o desenvolvimento de câncer. Relativamente, poucos estudos experimentais exploram essas relações, principalmente no que concerne ao exercício exaustivo e o câncer. A taxa de proliferação celular epitelial, os focos de criptas aberrantes (FCAs) e as criptas com acúmulo de beta-catenina (CABC) têm sido marcadores biológicos (biomarcadores) usados para a identificação precoce de fatores que poderiam influenciar a carcinogênese colônica em ratos. Através da aplicação do carcinógeno químico 1,2dimetilhidrazina (DMH), logo após os protocolos de exercício, foram estudados quatro grupos principais de ratos previamente sedentários (grupo-controle, e três grupos submetidos, respectivamente, ao treinamento crônico de natação, à natação até a exaustão, e à natação até a exaustão após treinamento crônico), sendo sacrificados quinze dias após a injeção da DMH. Após análise histológica e imunohistoquímica, os biomarcadores estudados mostraram resultados coerentes nas diferentes situações experimentais aferidas. Foi observada uma diminuição estatisticamente significante da resposta hiperproliferativa, do número de FCAs e de CABC no grupo que realizou o treinamento crônico, enquanto o grupo submetido ao exercício exaustivo apresentou aumento estatisticamente significante dos parâmetros citados, quando comparados ao grupo-controle. No grupo submetido à associação dos dois protocolos de exercício, quando comparado ao grupo-controle, não houve alterações significantes nos biomarcadores de transformação neoplásica estudados. Nesse estudo experimental, o treinamento físico crônico teve efeito protetor contra o desenvolvimento dos biomarcadores precoces de transformação neoplásica do cólon, enquanto o exercício físico exaustivo aumentou a prevalência destes em ratos sedentários. O treinamento físico crônico, quando associado ao exercício físico exaustivo, não alterou a prevalência dos biomarcadores estudados. Desse achado, acrescido do que se pode encontrar na literatura científica atual, levanta-se a hipótese de que, de maneira similar à relação entre exercício físico e infecções, também o exercício poderia ou proteger contra o desenvolvimento, ou aumentar o risco para o câncer, dependendo do tipo, intensidade e duração da atividade desenvolvida. / Ephitelial cell proliferation, aberrant crypt foci (ACF) and â-catenin-accumulated crypts (BCAC) have been used for early detection of factors that influence colorectal carcinogenesis in rats. It has been observed that moderate and regular physical activity may prevent colon cancer up to 40% in humans. However, exhaustive exercise increases free radical DNA oxidative damage and depresses immune function, events also related to the increased risk for cancer development. Fifteen days after either a single exhaustive swimming bout or a swimming physical training for 8 weeks, or both, in untrained rats treated with a colon carcinogen, we observed a statistically significant decreased number of those biomarkers in rats under training protocol, and a statistically significant increased number of them in rats under exhaustive protocol, when compared to the non-exercised group. For the rats under exhaustive protocol after being trained, data was not evident. Thus, we concluded that training protected against the biomakers development and exhaustive exercise improved colorectal carcinogenesis biomarkers development in sedentary rats. From our finding and literature data, we hypothesize that, similarly to the suggested relationship between exercise and infections, exercise could be protective against cancer or it could increase the risk for this disease depending on its type, dose and duration.