Résumé : Le syndrome du X fragile (SXF) est la première cause de déficience intellectuelle héréditaire et résulte de mutations dans le gène FMR1 menant à l’absence d’expression de la protéine FMRP. Chez la souris déficiente en FMRP (KO-fmr1), des travaux récents ont montré une suractivation de la voie ERK qui jouerait un rôle important dans la physiopathologie du SXF. La lovastatine est un inhibiteur de la HMG-CoA réductase, utilisée pour traiter l’hypercholestérolémie. Parmi ses effets pléiotropes, elle inhiberait également ERK. Nous avons émis l’hypothèse que la lovastatine pourrait compenser en partie l’absence de FMRP et avoir des effets cognitifs positifs chez les individus avec SXF. Objectifs: Évaluer l’efficacité de la lovastatine à réduire le score global de l’ABC-C (Aberrant Behavior Checklist-Community), ainsi que le score de chaque sous-domaine d’ABC-C. Vérifier l’innocuité de la lovastatine pendant le traitement. Méthodes : Une étude prospective, non-randomisée a été réalisée sur une période de 12 semaines. Seize participants avec SXF (âgés de 10 à 31 ans), ont reçu des doses croissantes de la lovastatine (20 mg et 40 mg). Résultats : Des améliorations ont été observées au niveau du comportement aberrant soit le score total de l’ABC-C (p=0.005), ainsi que les sousdomaines: Hyperactivité (p=0.002), Léthargie(p=0.011), Stéréotypie (p=0.025) et Retrait social (p=0.003). Comme attendu, la lovastatine a été bien toléré sans aucun effet indésirable grave observé. Conclusion : Nos résultats suggèrent que la lovastatine peut avoir des effets bénéfices chez les individus avec le SXF. Une étude randomisée, placébocontrôlée est nécessaire pour valider nos trouvailles. / Abstract : Background: Fragile X Syndrome (FXS) results from dynamic mutations leading ultimately to the absence of expression of the Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP). It is characterized by synaptic upregulated protein synthesis and immature dendritic spines associated with altered brain plasticity and cognitive functions. Recent work in Fmr1 knockout mice has shown that lovastatin, an inhibitor of Ras-ERK1/2, normalized hippocampus protein synthesis. We hypothesize that lovastatin, as a diseasemodifying drug, would counterweigh the absence of FMRP and improve brain development and learning abilities. Here we report a phase I study to assess the safety and efficacy of lovastatin in individuals with FXS. Methods: A total of 15 subjects (13 males, 6-31 years old) were treated with escalating doses of lovastatin (up to 40 mg) for three months. Their behaviour were assessed before and after treatment using the Aberrant Behavioral Checklist – Community (ABC-C) total score (primary outcome), as well as domains of the FXS validated version of the ABC-C (secondary outcomes). Results: The treatment was well tolerated and minimal adverse effects were reported. Significant improvement in the primary outcome (P < 0.005), as well as in secondary outcomes, were observed in the majority of the subjects (12/15). Conclusions: We believe long-term sustained treatment with diseased-modifying drugs would be necessary in order to improve behaviour and learning. Lovastatin, well known for its long-term security profile, reveals itself as a strong candidate to that purposes. Nevertheless, a larger placebo-controlled trial of lovastatin in this population is warranted in order to confirm its efficacy.