Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2012-2013. / Une nouvelle classe d'agent de déoxofluoration a été développée en 2009 par la compagnie OmegaChem en vue d'être des analogues alternatifs beaucoup plus stables que les réactifs standards DAST et Déoxo-Fluor®. En effet, ces réactifs cristallins de type aminodifluorosulfinium, connus sous le nom XtalFluor, ont démontré une excellente réactivité à l'égard de nombreux dérivés alcools et carbonyles fonctionnalisés lorsque ceux-ci sont accompagnés d'une source externe de fluorure. Ces sels sulfiniums ont du même coup montré une propriété d'activation intéressante au cours de cette transformation, ce qui fût le point de départ d'une investigation plus approfondie de ces réactifs. Ainsi, le sujet de ce mémoire porte sur l'étude de la réactivité du XtalFluor-E à titre d'agent d'activation potentiel dans d'autres réactions connues en synthèse organique. Une mise en contexte générale de la réaction de déoxofluoration, ainsi que les propriétés du réactif XtalFluor-E seront exposés dans un premier temps (Chapitre 1). Par la suite, les travaux portant sur l'utilisation de ce réactif en tant qu'agent de cyclodéshydratation pour la synthèse de composés N-hétérocycles, grandement utilisés entre autres en chimie médicinale, seront abordés. En effet, d'une part, le développement d'une nouvelle méthode de synthèse des motifs 1,3,4-oxadiazoles fonctionnalisés sera montré (Chapitre 2), qui sera suivi de l'expansion de cette nouvelle méthode pour la préparation de dérivés 2-oxazolines, 2-thiazolines et 2-benzooxazoles (Chapitre 3). Finalement, la grande réactivité du XtalFluor-E a permis de s'intéresser à son utilisation dans les réactions d'halogénations (chloration, bromation, iodation) à partir de divers composés alcools. Cette nouvelle méthodologie de synthèse sera présentée au Chapitre 4.

Dans le cadre d'une coopération université-industrie, le laboratoire du Professeur Robert Chênevert du département de chimie de l'Université Laval s'est associé à la compagnie Omegachem dans le but de développer une gamme diversifiée de nouveaux composés chiraux, dans ce cas-ci, des dérivés chiraux du glycerol démontrant des intérêts majeurs pour l'industrie chimique et pharmaceutique. Dans cette optique, la première partie du projet consistait au développement d'une méthode de synthèse générale chimio-enzymatique pour l'obtention des deux énantiomères d'une gamme d'isopropylidèneglycérols 2-substitués. Ces derniers constituent des synthons tétrasubstitués très fonctionnalisés pouvant être introduits dans diverses stratégies de synthèse énantiosélective. La seconde partie concernait l'élaboration d'une méthode de synthèse efficace pour la préparation de diols chiraux énantiopurs en faisant appels aux isopropylidèneglycérols 2-substitués en tant que produits de départ. Ces diols fonctionnalisés et polyvalents étant également intéressants de par leur carbone tétrasubstitué fonctionnalisé offrant maintes possibilités réactionnelles. La dernière section du projet consistait quant à elle à la réalisation de tests préliminaires pour l'élaboration d'une voie de synthèse permettant l'obtention de dérivés organofluorés à partir des synthons énantiopurs obtenus aux sections précédentes. La chimie du fluor est devenue un secteur très important depuis les dernières décennies, spécialement dans le domaine pharmaceutique, dû principalement aux effets bénéfiques engendrés par cet halogène lors de son introduction sur des molécules bioactives par modulation de leurs propriétés physico-chimiques et pharmacologiques.

La chimie des composés organofluorés peut être subdivisée en deux domaines d’activité. L’un concerne la création des composés organofluorés, que ce soit par la formation du lien C-F ou par une modification apportée à un motif préalablement fluoré, tandis que l’autre concerne plutôt le bris du lien C-F, le plus fort lien simple carbone-élément. La présente étude sur la réactivité des mono- et difluorures allyliques et propargyliques envers certains nucléophiles, séparée en trois grands projets où la catalyse aura été une thématique centrale, nous aura fait explorer ces deux volets de la chimie des composés organofluorés. Les monofluoroalcènes sont au coeur du premier projet. Malgré une littérature abondante sur le sujet, une voie de synthèse générale pour leur préparation se fait encore attendre. L’approche que nous avons d’abord préconisée repose sur la substitution nucléophile des 3,3-difluoropropènes. Nos travaux sur la catalyse au platine et au nickel n’auront cependant pas été à la hauteur de nos attentes. Se tourner vers les 3-chloro-3-fluoropropènes aura toutefois représenté un net progrès : un catalyseur métallique n’est généralement pas nécessaire pour permettre la substitution nucléophile de ces substrats et une gamme incomparable de nucléophiles peut être employée. La réaction ne dépend que de la différence de caractère nucléofuge entre un fluor et un chlore en relation géminale. Le second projet traite de l’activation du lien C-F, ici appliquée aux monofluorures propargyliques. Alors que des conditions fortes sont typiquement requises, notre groupe s’intéresse à l’activation par les liaisons hydrogène, une interaction faible. Nous aurons ainsi pu développer une réaction de Friedel-Crafts des monofluorures propargyliques. Enfin, le dernier projet porte sur l’hydrofonctionnalisation des gem-difluorures propargyliques catalysée à l’or. À ce jour, l’hydratation et l’hydroalkoxylation ont été explorées. La transformation présente une régiosélectivité parfaite pour l’attaque du nucléophile sur le carbone de l’alcyne distal au groupement fluoré. Une étude computationnelle par DFT indique que le biais électronique imposé par les atomes de fluors est responsable de cette sélectivité inusitée. / Organofluorine chemistry as a whole can be divided into two main topics. While the first concerns the synthesis of specific fluorinated moieties, either through the creation of C-F bonds or by the elaboration of an already fluorinated motif, the second one deals with the cleavage of the C-F bond, the strongest single bond carbon can make with any other element. The current study of the reactivity of allylic and propargylic mono- and difluorides with certain nucleophiles, separated in three projects for which catalysis ended being at the very core, had us delve into those two areas of organofluorine chemistry. The first project involves the preparation of monofluoroalkenes. Notwithstanding the abundant literature on the subject, a general and versatile route to monofluoroalkenes is still sought after. Our initial approach revolved around the nucleophilic substitution of 3,3-difluoropropenes. However, our attempts at platinum catalysis and nickel catalysis did not meet expectations. The breakthrough came from resorting to 3-chloro-3-fluoropropenes as no transition metal was now necessary in most cases for the allylic substitution to occur, and this with an unmatched scope of nucleophiles. The success of the transformation is only attributable to the difference in leaving group ability of a fluorine atom and a chlorine atom in geminal relationship. The second project focusses on C-F bond activation as applied to propargylic monofluorides. While strong conditions are commonplace for C-F bond activation, our group approaches this problem through hydrogen bonding, a weak interaction. This has led us to develop the Friedel-Crafts reaction of propargylic monofluorides. Finally, the last project concerns the hydrofunctionalization of propargylic gem-difluorides under gold catalysis. To this date, both the hydration and hydroalkoxylation reactions were explored. The transformation displays a perfect regioselectivity for nucleophilic attack onto the carbon of the alkyne distal to the fluorinated unit. DFT calculations point towards the electronic bias brought about by the fluorine atoms as being at the origin of this unusual selectivity.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2011-2012 / Cette thèse porte sur le développement de nouvelles méthodologies de synthèse asymétrique permettant l'accès aux ct-fluorocétones. Deux nouvelles méthodes de synthèse énantiosélectives par voie catalytique d'a-fluorocétones ont été développées. La stratégie employée implique l'utilisation de précurseurs d'énolates fluorés comme nucléophiles prochiraux dans la réaction d'alkylation allylique catalysée par le palladium. En premier lieu, les éthers d'énol silylés ont été examinés dans cette réaction et une grande variété d'a-fluorocétones a pu être synthétisée avec de très bonnes énantiosélectivités. Ensuite, une méthode alternative utilisant les carbonates d'énol allylés fluorés a également été développée dans le but de simplifier les conditions réactionnelles et de pallier aux problèmes de stabilité observés pour certains éthers d'énol silylés. En plus de remédier à ces problèmes et de permettre l'accès aux mêmes oc-fluocétones, l'élément clé de cette deuxième approche est l'utilisation de moins de ligand chiral que de catalyseur de palladium. Cet important effet du ratio ligand/palladium, très peu documenté dans la littérature, a démontré la différence de réactivité entre les précurseurs d'énolates fluorés et les composés non fluorés. Finalement, la dernière partie de cette thèse met l'emphase sur le design, la synthèse et l'application de nouveaux ligands chiraux phosphinooxazolines (PHOX) en catalyse asymétrique. Le but visé est de généraliser les deux méthodes précédentes en permettant l'accès aux deux séries d'énantiomères des a-fluorocétones. La synthèse de plusieurs nouveaux ligands PHOX dérivés de la valine, de la leucine et de l'isoleucine a été réalisée et leur efficacité a été démontrée dans diverses réactions énantiosélectives.

Dans les dernières années, l'avancement rapide du domaine de l'électronique organique a mené au développement d'une multitude de nouvelles classes de polymères n-conjugués. Parmi ces polymères, les dérivés du poly(2,7-fluorène) se sont avérés être des matériaux prometteurs pour des utilisations en dispositifs opto-électroniques légers, flexibles et peu coûteux à produire. Plus récemment, de nouvelles classes de polymères à base d'hétérofluorènes comme les dérivés du poly(2,7-carb, azole) et du poly(2,7-dibenzosilole) ont été largement étudiées et ont démontré des résultats prometteurs dans les dispositifs électroniques à base de polymère comme les diodes électroluminescentes (DEL), les transistors à effet de champ (TEC) et les cellules photovoltaïques (CP). Suite aux bons résultats obtenus avec ces poly(hétérofluorène)s, nous voulions étudier une nouvelle classe de polymères à base d'hétérofluorène qui a été que très peu étudiée jusqu'à maintenant, c'est-à-dire le germafluorène. Le germafluorène étant un .analogue du fluorène et du dibenzosilole, nous voulions évaluer si cette nouvelle cl.asse possédait le même potentiel que ces dernières. C'est ainsi que nous avons synthétisé deux monomères de germafluorène. Trois dérivés du poly(germafluorène) soit PGFDTBT, PGFDTDPP (C4) et PGFDTDPP (Cg), ont été synthétisés en utilisant soit le 5,5-(4', 7'-di-2-thienyl-2', l', 3'-benzothiadiazole) ou le 3,6-bis(thiophen-5-yl)-2,5-dioctyl-2,5-dihydropyrrolo[3,4-]pyrro le-l, 4-dione] comme comonomère. De plus, deux homopolymères de germafluorène, PGF (C4) et PGF (C4, Cg) ont aussi été synthétisés. Tous ces polymères ont été caractérisés pour déterminer leurs propriétés thermiques, optiques et électrochimiques. Des cellules photovoltaïques ainsi que des transistors à effet de champ ont été fabriqués avec certains de ces polymères pour obtenir des taux de conversion énergétique allant jusqu'à 2,8 % avec le PGFDTBT et des mobilités de charge allant jusqu'à 0,04 cm2/V-s pour le PGFDTDPP (C4).

Les membranes biologiques sont principalement composées d'une bicouche de phospholipides et de protéines isolant l'intérieur des cellules du cytoplasme. H est donc fondamental d'étudier la nature des interactions entre ces composants afin de bien comprendre la relation étroite qui existe entre la structure et le fonctionnement des membranes. Comme les membranes naturelles sont composées de plusieurs protéines et de plusieurs lipides, elles se prêtent plus difficilement à des études structurales par des techniques spectroscopiques. Notre approche consiste donc à étudier des membranes modèles composées de complexes de phospholipides fluorés avec des peptides, protéines ou drogues qui agissent sur les membranes. Cette méthode mise sur l'excellente sensibilité du ¹⁹F en résonance magnétique nucléaire (RMN) ainsi que sur son abondance naturelle de 100% et son absence presque complète des organismes vivants. Ce mémoire versera sur la synthèse de ces composés lipidiques fluorés ainsi que sur une étude préliminaire de leurs propriétés physiques dans des vésicules. Les résultats présentés ont été obtenus à l'aide d'analyses en spectroscopie RMN à l'état solide et en infrarouge à transformée de Fourier.