Chez les mammifères, le néocortex constitue une structure remarquablement plastique assurant leurs multiples capacités d’adaptation et d’apprentissage. Par exemple, l’apprentissage associatif permet à chaque individu d’apprendre les relations entre un événement particulier (un danger par exemple) et les signaux environnementaux qui y sont associés, afin d’en anticiper les conséquences s’il se reproduit dans le futur. Dans le cas de la peur conditionnée, l'apprentissage associatif améliore les capacités de discrimination des signaux de menace et de sécurité, garantissant ainsi une représentation précise de l'environnement. Ce processus comportemental est en partie dépendant de l'interaction entre deux structures cérébrales: le cortex préfrontal (PFC) et le complexe basolatéral de l'amygdale (BLA). Bien que le PFC puisse encoder à la fois les mémoires de menace et de sécurité qui seraient recrutées préférentiellement après l'apprentissage, on ignore toujours si une telle représentation discriminative existe réellement, et si oui, les mécanismes neuronaux et synaptiques qui en sont à l'origine. Au cours de mon travail de thèse, j'ai démontré que l'activité des neurones excitateurs du PFC est nécessaire à la discrimination entre les signaux de menace et de sécurité grâce à la formation d'ensembles spécifiques de neurones. Au cours de l'apprentissage, les neurones pyramidaux sont potentialisés et recrutés au sein de ses ensembles grâce à l'association au niveau dendritique d'événements synaptiques non-linéaires issus des entrées sensorielles avec des entrées synaptiques provenant de la BLA. En conclusion, nos données fournissent la preuve d'un nouveau mécanisme synaptique qui associe, pendant l'apprentissage, l'expérience perçue avec l’état émotionnel transmis par la BLA permettant ainsi la formation d'ensembles neuronaux dans le cortex préfrontal. / The ability of an organism to predict forthcoming events is crucial for survival, and depends on the repeated contingency and contiguity between sensory cues and the events (i.e. danger) they must predict. The resulting learned association provides an accurate representation of the environment by increasing discriminative skills between threat and safety signals, most likely as a result of the interaction between the prefrontal cortex (PFC) and the basolateral amygdala (BLA). Although it suggests that local neuronal networks in the PFC might encode opposing memories that are preferentially selected during recall by recruiting specific cortical or subcortical structures, whether such a discriminative representation is wired within discrete prefrontal circuits during learning and by which synaptic mechanisms remain unclear. Here, the work at issue demonstrates that discrimination learning of both safe and fear-conditioned stimuli depends on full activity of the frontal association cortex, and is associated with the formation of cue-specific neuronal assemblies therein. During learning, prefrontal pyramidal neurons were potentiated through sensory-driven dendritic non-linearities supported by the activation of long-range inputs from the basolateral amygdala (BLA). Taken together, these data provide evidence for a new synaptic level mechanism that coincidently link (or meta-associate) during learning features of perceived experience with BLA mediated emotional state into prefrontal memory assemblies.

Conditionnement à la peur est un paradigme réussi pour comprendre les substrats neuronaux de l’apprentissage et de l’émotion. Dans cette thèse, je présente deux modèles informatiques des structures du cerveau qui sous-tendent l'acquisition de la peur conditionnée. Le première modèle est utilisé pour enquêter sur l’effet des changements de l’inhibition tonique sur le traitement des informations reçues. On confirme que la diminution de l’inhibition tonique d’une population augmente la réactivité du réseau. Ensuite, le modèle est analysé d’une perspective fonctionnelle et des prédictions qui découlent de cette proposition sont discutées. En outre, je présenterai un modèle systématique, basé sur un type de modèle de conditionnement récemment introduit utilisant des variables latentes. Je propose que l’interaction entre les neurones dans l’amygdale basale code pour l’interface entre ces variables latentes. Le modèle couvre une large gamme d’effets et l’analyse produit un certain nombre de prédictions vérifiables. / Fear conditioning is a successful paradigm for studying neural substrates of emotional learning. In this thesis, two computational models of the underlying neural circuitry are presented. First, the effects of changes in neuronal membrane conductance on input processing are analyzed in a biologically realistic model. We show that changes in tonic inhibitory conductance increase the responsiveness of the network to inputs. Then, the model is analyzed from a functional perspective and predictions that follow from this proposition are discussed. Next, a systems level model is presented based on a recent high-level approach to conditioning. It is proposed that the interaction between fear and extinction neurons in the basal amygdala is a neural substrate of the switching between latent states, allowing the animal to infer causal structure. Important behavioral and physiological results are reproduced and predictions and questions that follow from the main hypothesis are considered.

Bien que la plupart des personnes soient exposées à un traumatisme au cours de leur vie, toutes ne développent pas de stress-post traumatique (PTSD). La prévalence de vie du PTSD est en effet estimée à 10%. Il peut survenir à la suite d’un événement traumatique tel un accident, agression, deuil, viol ou incendie, mais aussi un désastre naturel (inondation, tremblement de terre…) ou humain (guerre, terrorisme…). En raison de l’augmentation contemporaine des sources traumatiques, les rapports récents de l'Organisation Mondiale de la Santé décrivent le PTSD comme un problème de santé mondiale croissant, en raison de sa fréquence, sévérité, comorbidité et de son coût élevé. Un corpus de recherche enquête sur divers aspects du PTSD concernés par les pensées intrusives, l'hypervigilance, les déficits émotionnels, les troubles cognitifs et les problèmes de mémoire.Comme d'autres problèmes de santé mentale, le PTSD est à ce jour assez méconnu. Comme d'autres troubles anxieux, il est surtout marqué par une peur excessive. Il n'est donc pas surprenant que l'hypothèse la plus répandue dans le PTSD soit celle d'un déficit du traitement de la peur. S’il est vrai que la conceptualisation du PTSD comme un trouble de la peur parait phénoménologiquement étroite, elle a été néanmoins pragmatique en permettant l’approfondissement de la recherche translationnelle de l'animal à l’humain, en passant par la paillasse. Les études sur le sujet ont suggéré que les déficiences centrales et périphériques du PTSD tourneraient autour d’altérations du réseau neuronal de la peur. Ceci impliquerait un dérèglement des mécanismes qui sous-tendent le conditionnement à la peur, ainsi que le traitement des émotions et de l'attention, qui sont en effet bouleversés dans le PTSD. / Although most people encounter at least one traumatic event over their lifetime, not all of them will develop post-traumatic stress disorder (PTSD). Lifetime prevalence of full-blown PTSD, known as an anxiety disorder, is in fact around 10%. In addition to accidents, aggression, grief, rape, fires, traumatic events can be caused by natural (flooding, earthquake…) or man-made stressors (war, terrorism…). With the contemporary rise in traumatic sources the World Health Organization recent reports describe PTSD as an increasing global health issue, due to its high frequency, severity, comorbidity and cost. A body of research has thus started investigating various aspects of PTSD concerned with intrusive thoughts, hypervigilance, emotional deficits, cognitive disturbances and memory issues. Similarly to other mental health problems, much remains unknown about PTSD, and similarly to other anxiety disorders it is marked by excessive fear. It comes as no surprise that the most prevalent hypothesis in PTSD is that of a fear-processing deficit. Conceptualizing PTSD as a fear disorder can be phenomenologically quite narrow. It has been nonetheless pragmatic in allowing thorough translational research from animal to bench-side and clinical studies. Most studies have suggested that central and peripheral impairments in PTSD revolve around altered neural fear processing network. These alterations involve mechanisms implicated in fear conditioning, as well as emotional and attentional processing, all of which are altered in PTSD.

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