Les études de pharmacoépidémiologie consistent à étudier l’effet de médicaments en vie réelle, et sont menées de plus en plus souvent sur bases de données médico-administratives. Ce sont principalement des études observationnelles, et sont donc soumises à des biais liés à des facteurs de confusion. Ces facteurs ne sont pas toujours recueillis dans les bases de données médico-administratives qui sont implémentées à d’autres fins que la recherche. Des plans expérimentaux self-controlled designs (où le patient est son propre témoin, et dont les principaux sont le case-crossover et le self-controlled case-series) permettent d’étudier l’effet transitoire d'expositions brèves sur des évènements à début brutal. Ils sont soumis à certaines conditions d’application. Ils ont la particularité de réaliser des comparaisons sur différentes périodes plutôt que sur différents groupes de patients, permettant ainsi de prendre en compte des facteurs de confusion, y compris non mesurés, et qui ne varient pas entre les périodes observées. Ces méthodes ont montré leur utilité pour pallier l’absence de randomisation, et leur utilisation est recommandée quand leurs conditions d’application sont remplies. Nous avons étudié la fréquence d’utilisation des self-controlled designs en pharmacoépidémiologie sur bases de données, les opportunités manquées d’utilisation et leur usage approprié au regard de leurs conditions d’application, ainsi que la qualité de l’information rapportée dans les articles. Nous avons montré que leur utilisation est rare, que 15% des articles correspondent à des situations d’opportunité où ces méthodes auraient pu être implémentées, que 34% des case-crossover et 13% des self-controlled case-series étaient appliqué de façon inapproprié, et que pour 16% des articles la méthode aurait pu être adaptée pour être valide. Un usage plus approprié permettrait de contribuer à l’investigation en pharmacoépidémiologie tout en bénéficiant des avantages de ces méthodes en particulier sur bases de données de santé. / Pharmacoepidemiology consists in the study of efficacy or safety of drugs in real life, with the use more and more frequently of medico-administrative databases. Study designs are generally observational, thus they are prone to confounding bias. Confounders are not systematically collected in databases, which are implemented for other purposes than research. Self-controlled designs (mainly represented by case-crossover and self-controlled case-series, and in which the patient acts as his own control), have been developed for the study of intermittent exposure with short-term effect on abrupt onset event. They require that validity assumptions being fulfilled. They consist in the comparison over different periods, rather than different groups of patients, thus allowing for confounding factors, also if not measured, which are invariant over observed periods. Such designs have been proved useful in observational studies in the absence of randomization, and their implementation is recommended in case of validity assumptions are fulfilled. We studied their frequency of use in pharmacoepidemiology in healthcare databases, missed opportunities for use, inappropriate use with respect to validity assumptions, as well as quality of reporting. We showed that self-controlled designs are rarely used, that opportunity for use was founds in 15% of articles where such methods could have been implemented, that 34% of case-crossover and 13% of self-controlled case series were inappropriately used, and that the method could have been adapted to be valid in 16% of articles. A more appropriate use of self-controlled designs could contribute to improve investigation in pharmacoepidemiology, while beneficiating from their advantages, especially in healthcare databases.

Le biais de confusion est un défi majeur des études observationnelles, surtout s'ils sont induits par des caractéristiques difficiles, voire impossibles, à mesurer dans les banques de données administratives de soins de santé. Un des biais de confusion souvent présents dans les études pharmacoépidémiologiques est la prescription sélective (en anglais « prescription channeling »), qui se manifeste lorsque le choix du traitement dépend de l'état de santé du patient et/ou de son expérience antérieure avec diverses options thérapeutiques. Parmi les méthodes de contrôle de ce biais, on retrouve le score de comorbidité, qui caractérise l'état de santé d'un patient à partir de médicaments délivrés ou de diagnostics médicaux rapportés dans les données de facturations des médecins. La performance des scores de comorbidité fait cependant l'objet de controverses car elle semble varier de façon importante selon la population d'intérêt. Les objectifs de cette thèse étaient de développer, valider, et comparer les performances de deux scores de comorbidité (un qui prédit le décès et l’autre qui prédit l’institutionnalisation), développés à partir des banques de services pharmaceutiques de la Régie de l'assurance-maladie du Québec (RAMQ) pour leur utilisation dans la population âgée. Cette thèse vise également à déterminer si l'inclusion de caractéristiques non rapportées ou peu valides dans les banques de données administratives (caractéristiques socio-démographiques, troubles mentaux ou du sommeil), améliore la performance des scores de comorbidité dans la population âgée. Une étude cas-témoins intra-cohorte fut réalisée. La cohorte source consistait en un échantillon aléatoire de 87 389 personnes âgées vivant à domicile, répartie en une cohorte de développement (n=61 172; 70%) et une cohorte de validation (n=26 217; 30%). Les données ont été obtenues à partir des banques de données de la RAMQ. Pour être inclus dans l’étude, les sujets devaient être âgés de 66 ans et plus, et être membres du régime public d'assurance-médicaments du Québec entre le 1er janvier 2000 et le 31 décembre 2009. Les scores ont été développés à partir de la méthode du Framingham Heart Study, et leur performance évaluée par la c-statistique et l’aire sous les courbes « Receiver Operating Curves ». Pour le dernier objectif qui est de documenter l’impact de l’ajout de variables non-mesurées ou peu valides dans les banques de données au score de comorbidité développé, une étude de cohorte prospective (2005-2008) a été réalisée. La population à l'étude, de même que les données, sont issues de l'Étude sur la Santé des Aînés (n=1 494). Les variables d'intérêt incluaient statut marital, soutien social, présence de troubles de santé mentale ainsi que troubles du sommeil. Tel que décrit dans l'article 1, le Geriatric Comorbidity Score (GCS) basé sur le décès, a été développé et a présenté une bonne performance (c-statistique=0.75; IC95% 0.73-0.78). Cette performance s'est avérée supérieure à celle du Chronic Disease Score (CDS) lorsqu'appliqué dans la population à l'étude (c-statistique du CDS : 0.47; IC 95%: 0.45-0.49). Une revue de littérature exhaustive a montré que les facteurs associés au décès étaient très différents de ceux associés à l’institutionnalisation, justifiant ainsi le développement d'un score spécifique pour prédire le risque d'institutionnalisation. La performance de ce dernier s'est avérée non statistiquement différente de celle du score de décès (c-statistique institutionnalisation : 0.79 IC95% 0.77-0.81). L'inclusion de variables non rapportées dans les banques de données administratives n'a amélioré que de 11% la performance du score de décès; le statut marital et le soutien social ayant le plus contribué à l'amélioration observée. En conclusion, de cette thèse, sont issues trois contributions majeures. D'une part, il a été démontré que la performance des scores de comorbidité basés sur le décès dépend de la population cible, d'où l'intérêt du Geriatric Comorbidity Score, qui fut développé pour la population âgée vivant à domicile. D'autre part, les médicaments associés au risque d'institutionnalisation diffèrent de ceux associés au risque de décès dans la population âgé, justifiant ainsi le développement de deux scores distincts. Cependant, les performances des deux scores sont semblables. Enfin, les résultats indiquent que, dans la population âgée, l'absence de certaines caractéristiques ne compromet pas de façon importante la performance des scores de comorbidité déterminés à partir de banques de données d'ordonnances. Par conséquent, les scores de comorbidité demeurent un outil de recherche important pour les études observationnelles. / Confounding is an important challenge in observational studies given that they are induced by characteristics difficult, if not impossible, to measure in administrative claims databases. Prescription channelling is a frequent source of confounding in pharmacoepidemiologic studies, and occurs when the selection of one treatment over another is influenced by overall health status and patient's experience with other treatment options. Among the methods available to control for this bias, comorbidity scores are frequently used. Most of the comorbidity scores published in the literature assess the patients’ health status through drug dispensing or diagnostic codes included in physicians’ billings. These comorbidity scores, however, are controversial since their performance appears to vary according to the population of interest ( example: elderly vs. adult). The objectives of this thesis were to develop, validate and compare the performance of two comorbidity scores (the Geriatric Comorbidity Score based on death, and a comorbidity score based on institutionalization) derived from dispensing data for use in the community-dwelling elderly population. Furthermore, this thesis aimed to evaluate whether the inclusion of characteristics not usually included in administrative claims databases or with a low validity (such as sociodemographic characteristics, sleep or mental disorders) improves the performance of the Geriatric Comorbidity Score. A nested case-control analysis was conducted within a cohort that consisted of a random sample of 87,389 elderly distributed into a construction cohort (n=61,172; 70%) and a validation cohort (n=26,217; 30%). Sources of data consisted of the databases of the Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ). To be included in the study, subjects had to be 66 years and older and covered by the public drug insurance program of Quebec between 1st January 2000 and 31st December 2009. Scores were developed using the Framingham Heart Study method, and their performances were assessed using the c-statistics and receiver operating curves (ROC). For the last objective, a prospective cohort study was performed using the participants in the Étude sur la Santé des Aînés (ESA) (n=1,494) which covered the period ranging from 2005 to 2008. Study variables included marital status, social support, mental health as well as sleep disorders. The comprehensive literature review conducted in the thesis and our results revealed that factors associated with death greatly differed from those associated with institutionalization, which supported the need to develop two distinct scores. Performances of the institutionalization score were, however, not statistically different from the death score (institutionalization c-statistic = 0.79; 95% CI: 0.77-0.81; death c-statistic= 0.75; 95% CI: 0.73-0.78). The Geriatric Comorbidity Score (death score) revealed a better performance than the Chronic Disease Score, which has been widely used in the literature (c-statistic= 0.47; 95%CI: 0.45-0.49). The inclusion of variables not recorded in claims databases yielded an improvement of the death score of only 11%, with marital status and social support being mainly responsible for the improvement. In terms of achievement, this thesis made three contributions. First, it was shown that the performance of comorbidity scores based on death vary according to the study population, reinforcing the need for specific scores, such as the Geriatric Comorbidity Score which was developed here. Second, factors associated with the risk of institutionalization were different than those associated with the risk of death in the elderly population, which supported the development of an institutionalization score. Even if the performance of death and institutionalization scores were similar, the latter would be preferred in studies that aim at assessing the effect of drugs on institutionalisation in the elderly. Lastly, the results indicate that the absence of some characteristics in the administrative databases do not appear to have a major impact on the performance of scores based on claims data. Consequently, comorbidity scores based on drug dispensing data remain important research tools for pharmacoepidemiologic studies conducted through health claims databases.

Le biais de confusion est un défi majeur des études observationnelles, surtout s'ils sont induits par des caractéristiques difficiles, voire impossibles, à mesurer dans les banques de données administratives de soins de santé. Un des biais de confusion souvent présents dans les études pharmacoépidémiologiques est la prescription sélective (en anglais « prescription channeling »), qui se manifeste lorsque le choix du traitement dépend de l'état de santé du patient et/ou de son expérience antérieure avec diverses options thérapeutiques. Parmi les méthodes de contrôle de ce biais, on retrouve le score de comorbidité, qui caractérise l'état de santé d'un patient à partir de médicaments délivrés ou de diagnostics médicaux rapportés dans les données de facturations des médecins. La performance des scores de comorbidité fait cependant l'objet de controverses car elle semble varier de façon importante selon la population d'intérêt. Les objectifs de cette thèse étaient de développer, valider, et comparer les performances de deux scores de comorbidité (un qui prédit le décès et l’autre qui prédit l’institutionnalisation), développés à partir des banques de services pharmaceutiques de la Régie de l'assurance-maladie du Québec (RAMQ) pour leur utilisation dans la population âgée. Cette thèse vise également à déterminer si l'inclusion de caractéristiques non rapportées ou peu valides dans les banques de données administratives (caractéristiques socio-démographiques, troubles mentaux ou du sommeil), améliore la performance des scores de comorbidité dans la population âgée. Une étude cas-témoins intra-cohorte fut réalisée. La cohorte source consistait en un échantillon aléatoire de 87 389 personnes âgées vivant à domicile, répartie en une cohorte de développement (n=61 172; 70%) et une cohorte de validation (n=26 217; 30%). Les données ont été obtenues à partir des banques de données de la RAMQ. Pour être inclus dans l’étude, les sujets devaient être âgés de 66 ans et plus, et être membres du régime public d'assurance-médicaments du Québec entre le 1er janvier 2000 et le 31 décembre 2009. Les scores ont été développés à partir de la méthode du Framingham Heart Study, et leur performance évaluée par la c-statistique et l’aire sous les courbes « Receiver Operating Curves ». Pour le dernier objectif qui est de documenter l’impact de l’ajout de variables non-mesurées ou peu valides dans les banques de données au score de comorbidité développé, une étude de cohorte prospective (2005-2008) a été réalisée. La population à l'étude, de même que les données, sont issues de l'Étude sur la Santé des Aînés (n=1 494). Les variables d'intérêt incluaient statut marital, soutien social, présence de troubles de santé mentale ainsi que troubles du sommeil. Tel que décrit dans l'article 1, le Geriatric Comorbidity Score (GCS) basé sur le décès, a été développé et a présenté une bonne performance (c-statistique=0.75; IC95% 0.73-0.78). Cette performance s'est avérée supérieure à celle du Chronic Disease Score (CDS) lorsqu'appliqué dans la population à l'étude (c-statistique du CDS : 0.47; IC 95%: 0.45-0.49). Une revue de littérature exhaustive a montré que les facteurs associés au décès étaient très différents de ceux associés à l’institutionnalisation, justifiant ainsi le développement d'un score spécifique pour prédire le risque d'institutionnalisation. La performance de ce dernier s'est avérée non statistiquement différente de celle du score de décès (c-statistique institutionnalisation : 0.79 IC95% 0.77-0.81). L'inclusion de variables non rapportées dans les banques de données administratives n'a amélioré que de 11% la performance du score de décès; le statut marital et le soutien social ayant le plus contribué à l'amélioration observée. En conclusion, de cette thèse, sont issues trois contributions majeures. D'une part, il a été démontré que la performance des scores de comorbidité basés sur le décès dépend de la population cible, d'où l'intérêt du Geriatric Comorbidity Score, qui fut développé pour la population âgée vivant à domicile. D'autre part, les médicaments associés au risque d'institutionnalisation diffèrent de ceux associés au risque de décès dans la population âgé, justifiant ainsi le développement de deux scores distincts. Cependant, les performances des deux scores sont semblables. Enfin, les résultats indiquent que, dans la population âgée, l'absence de certaines caractéristiques ne compromet pas de façon importante la performance des scores de comorbidité déterminés à partir de banques de données d'ordonnances. Par conséquent, les scores de comorbidité demeurent un outil de recherche important pour les études observationnelles. / Confounding is an important challenge in observational studies given that they are induced by characteristics difficult, if not impossible, to measure in administrative claims databases. Prescription channelling is a frequent source of confounding in pharmacoepidemiologic studies, and occurs when the selection of one treatment over another is influenced by overall health status and patient's experience with other treatment options. Among the methods available to control for this bias, comorbidity scores are frequently used. Most of the comorbidity scores published in the literature assess the patients’ health status through drug dispensing or diagnostic codes included in physicians’ billings. These comorbidity scores, however, are controversial since their performance appears to vary according to the population of interest ( example: elderly vs. adult). The objectives of this thesis were to develop, validate and compare the performance of two comorbidity scores (the Geriatric Comorbidity Score based on death, and a comorbidity score based on institutionalization) derived from dispensing data for use in the community-dwelling elderly population. Furthermore, this thesis aimed to evaluate whether the inclusion of characteristics not usually included in administrative claims databases or with a low validity (such as sociodemographic characteristics, sleep or mental disorders) improves the performance of the Geriatric Comorbidity Score. A nested case-control analysis was conducted within a cohort that consisted of a random sample of 87,389 elderly distributed into a construction cohort (n=61,172; 70%) and a validation cohort (n=26,217; 30%). Sources of data consisted of the databases of the Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ). To be included in the study, subjects had to be 66 years and older and covered by the public drug insurance program of Quebec between 1st January 2000 and 31st December 2009. Scores were developed using the Framingham Heart Study method, and their performances were assessed using the c-statistics and receiver operating curves (ROC). For the last objective, a prospective cohort study was performed using the participants in the Étude sur la Santé des Aînés (ESA) (n=1,494) which covered the period ranging from 2005 to 2008. Study variables included marital status, social support, mental health as well as sleep disorders. The comprehensive literature review conducted in the thesis and our results revealed that factors associated with death greatly differed from those associated with institutionalization, which supported the need to develop two distinct scores. Performances of the institutionalization score were, however, not statistically different from the death score (institutionalization c-statistic = 0.79; 95% CI: 0.77-0.81; death c-statistic= 0.75; 95% CI: 0.73-0.78). The Geriatric Comorbidity Score (death score) revealed a better performance than the Chronic Disease Score, which has been widely used in the literature (c-statistic= 0.47; 95%CI: 0.45-0.49). The inclusion of variables not recorded in claims databases yielded an improvement of the death score of only 11%, with marital status and social support being mainly responsible for the improvement. In terms of achievement, this thesis made three contributions. First, it was shown that the performance of comorbidity scores based on death vary according to the study population, reinforcing the need for specific scores, such as the Geriatric Comorbidity Score which was developed here. Second, factors associated with the risk of institutionalization were different than those associated with the risk of death in the elderly population, which supported the development of an institutionalization score. Even if the performance of death and institutionalization scores were similar, the latter would be preferred in studies that aim at assessing the effect of drugs on institutionalisation in the elderly. Lastly, the results indicate that the absence of some characteristics in the administrative databases do not appear to have a major impact on the performance of scores based on claims data. Consequently, comorbidity scores based on drug dispensing data remain important research tools for pharmacoepidemiologic studies conducted through health claims databases.