La synthèse de deux familles de ligands a été envisagée. La première famille de ligands concerne la préparation de nouveaux ligands dérivés de la D-glucosamine ou du D-glucose qui seront engagés dans la réaction de substitution allylique de type Tsuji-Trost en phase homogène. La deuxième famillede ligands concerne la préparation de ligand supportés par un bras poly(éthylène) glycol et dérivés dela D-glucosamine ou de la di-(2-pyridyl)méthylamine. Ces ligands hydrosolubles ont été engagés dans deux réactions pallado-catalysées en phase aqueuse à savoir la substitution allylique de type Tsuji-Trost et la réaction de couplage croisé de type Suzuki-Miyaura, respectivement. / Ligands derived from saccharides and, or supported on poly(ethylene) glycol arm: synthesis and applications in organometallic catalysis. The synthesis of two types of ligands has been investigated. The first family of ligands has been the preparation of new ligands derived from D-glucosamine or D-glucose, which have been tested in the allylic substitution of Tsuji-Trost in homogeneous phase. The second one has een the preparation of ligand supported on poly(ethylene) glycol arm and derived from D-glucosamine or di-(2- pyridyl)methylamine. These last hydrosoluble ligands have been tested in two Pd-catalyzed reactions in aqueous phase: the allylic substitution of Tsuji-Trost and the cross-coupling Suzuki-Miyaura reaction, respectively.

Les cyclopropanes sont des unités qui sont très importantes en raison de leur présence dans de nombreux produits naturels, dans certaines molécules synthétiques ayant une activité biologique, ainsi que dans plusieurs intermédiaires synthétiques. Les travaux décrits dans cet ouvrage portent sur l’halogénocyclopropanation stéréosélective d’alcools allyliques en présence d’un ligand chiral stœchiométrique de type dioxaborolane et de carbénoïdes de zinc substitués dérivés de composés organozinciques et d’haloformes. Nous avons ainsi développé des conditions pour l’iodo-, la chloro- et la fluorocyclopropanation stéréosélective. Une étude mécanistique portant sur la nature des carbénoïdes alpha-chlorés et alpha-bromés a révélé qu’il y a un échange des halogènes portés par ces carbénoïdes. Lors de la chlorocyclopropanation, le carbénoïde le plus réactif (alpha-chloré) réagit de façon prédominante en vertu du principe de Curtin-Hammet. Les iodocyclopropanes énantioenrichis ont pu être fonctionnalisés via une réaction d’échange lithium-iode suivie du traitement avec des électrophiles, ou via une réaction de transmétallation au zinc suivie d’un couplage de Negishi. Ainsi, toute une gamme de cyclopropanes 1,2,3-substitués énantioenrichis a pu être synthétisée. Dans l’optique de développer de nouvelles méthodologies de fonctionnalisation des cyclopropanes, nous nous sommes par la suite tournés vers le couplage croisé de type Hiyama-Denmark des cyclopropylsilanols. Dans cette voie synthétique, le groupement silanol a deux fonctions : il sert de groupement proximal basique lors de la cyclopropanation de Simmons-Smith et il subit la transmétallation au cours du couplage croisé. Dans l’étape du couplage croisé, la nature des ligands liés à l’atome de silicium s’est avérée cruciale au bon déroulement de la réaction. Ainsi, l’échange de ligands avec le diéthyl éthérate de trifluoroborane générant le cyclopropyltrifluorosilane in situ est requis pour obtenir de bons rendements. Le dernier volet de cet ouvrage porte sur la cyclisation d’iodures d’alkyle par substitution aromatique par voie homolytique catalysée par le nickel. Une série de composés de type tétrahydronaphtalène et thiochromane ont été préparés selon cette méthode. Une étude mécanistique a confirmé la nature radicalaire de cette réaction et suggère fortement l’action catalytique du nickel. De plus, des études de spectrométrie RMN DOSY ont montré une association entre le complexe de nickel et le substrat ainsi que la base employés dans cette réaction. / Cyclopropanes are important subunits because of their presence in numerous bioactive natural products and synthetic molecules as well as synthetic intermediates. In this work we have investigated the stereoselective halocyclopropanation of allylic alcohols using a dioxaborolane-type stoichiometric chiral ligand and substituted zinc carbenoids derived from organozinc compounds and haloforms. We have thus developed conditions for the stereoselective iodo-, chloro- and fluorocyclopropanation reactions. A mechanistic study on the nature of alpha-chloro and alpha-bromomethylzinc carbenoids has revealed that halogen scrambling is taking place in the case of these carbenoids. During the chlorocyclopropanation reaction, the most reactive carbenoid (alpha-chloromethyl zinc) reacts predominantly, in line with the Curtin-Hammet principle. The enantioenriched iodocyclopropanes have been functionalized through a lithium-iodine exchange followed by treatment with electrophiles or transmetallation to zinc and Negishi cross-coupling. Therefore, a wide array of enantioenriched 1,2,3-substituted cyclopropanes have been synthesized using these methods. In order to develop new methodologies for the functionalization of cyclopropanes, we have studied the Hiyama-Denmark cross-coupling of cyclopropylsilanols. In this approach, the silanol group bears two functions: it serves as a proximal basic group in the Simmons-Smith cyclopropanation and it is involved in the transmetallation event during the cross-coupling reaction. In the cross-coupling step, the nature of the ligands bound to the silicon atom is crucial to the efficiency of the reaction. Hence, the in situ formation of the cyclopropyltrifluorosilane via a ligand exchange with boron trifluoride etherate is required for good yields. The final chapter of this work is on the nickel-catalyzed cyclization of alkyl iodides via a homolytic aromatic substitution mechanism. A series of tetrahydronaphthalene and thiochroman related compounds have been synthesized using this methodology. A mechanistic study has confirmed the radical nature of this reaction and strongly suggests the catalytic role of nickel. DOSY NMR spectrometric investigations have demonstrated an association between substrate, the base employed in this reaction and the nickel complex.

Les récepteurs de l'adrénomédulline sont fortement exprimés dans les capillaires alvéolaires humains et fournissent une cible moléculaire pour l'imagerie de la circulation et de l'embolie pulmonaire. Au cours des années précédentes, le dérivé DFH12 marqué au 99mTc (PulmoBind) a démontré son potentiel en tant qu'agent d'imagerie SPECT de l'hypertension pulmonaire dans des études cliniques de phase I et II. L’objectif principal de mon projet est de développer le nouvel analogue DFH17 pour l’imagerie TEP des récepteurs de l'adrénomédulline via la méthode de l’Al18F. Pour atteindre cet objectif, un système d’élution semi-automatique a été conçu pour produire l’Al18F concentré directement dans le vial de réaction. En utilisant des tests de complexation avec le chélateur NOTA, des conditions optimales ont été trouvées pour le radiomarquage du DFH17 avec l’Al18F. La combinaison du rapport Al/DFH17 1:3 dans l'éthanol 50% a permis de produire le [18F]AlF-DFH17 avec des puretés radiochimiques et chimiques élevées. Les études TEP avec le [18F]AlF-DFH17 ont démontré un rapport élevé poumon-bruit de fond ainsi qu’une grande stabilité in vivo chez le rat, le chien et le primate. Des captations différenciées dans les poumons des trois espèces ont aussi été détectées par imagerie TEP et leurs différences ont été associées à des variations de la composant RAMP2. Compte tenu de l’importante captation pulmonaire, de la stabilité in vivo et de la dosimétrie favorable, le nouveau dérivé [18F]AlF-DFH17 est un excellent candidat potentiel en tant que traceur TEP des récepteurs adrénomédulline humains. L’expression des récepteurs AT1 de l’angiotensine II est altérée dans plusieurs maladies cardiovasculaires et rénales, telles la défaillance cardiaque, rénale et l’hypertension ainsi que dans certains cancers. Auparavant, le dérivé [11C]méthyl-Candesartan a démontré un potentiel comme agent d'imagerie TEP de l'AT1R rénal mais une proportion élevée du signal TEP correspondait à une liaison non-spécifique d'un radiométabolite hydrophobe. Dans ce travail, l’objectif principal est de développer le nouveau dérivé [18F]fluorobenzyl-Candesartan en utilisant le 4[18F]fluoroiodobenzène ([18F]FIB) avec un profil métabolique et de biodistribution potentiellement meilleurs. Pour atteindre cet objectif, des paramètres réactionnels de fluorination tels que le solvant, la quantité de précurseur, le catalyseur et la température ont été optimisés permettant la radiosynthèse du [18F]FIB avec des rendements et pureté élevés. Ensuite, le couplage du [18F]FIB au dérivé alcyne-trityl-Candesartan a été évalué en utilisant la réaction de Sonogashira suivie d'une détritylation acide. Suite à l’étude de plusieurs conditions de couplage, le rendement de radioconversion a été légèrement augmenté en utilisant le catalyseur Pd(PPh3)4/CuI et K2CO3 comme base. Les meilleures conditions de fluorination et de couplage ont été automatisées pour le module de synthèse Synthra® RNPlus Research. La production du [18F]FB-Candesartan été atteinte avec de faibles rendements et activités molaires en raison de la formation d’impuretés ayant des structures et temps de rétention par HPLC similaires à ceux de notre traceur. Des études supplémentaires afin d'améliorer le rendement, la purification par HPLC et l'activité molaire se sont avérées infructueuses pour l’instant. D’autres expériences devront être effectuées à cette fin. En conclusion, l'utilisation de la réaction de Sonogashira pour produire le [18F]FB-Candersartan avec des rendements et des activités molaires élevées s'est avérée difficile. / Adrenomedullin receptors are highly expressed in human alveolar capillaries and provide a molecular target for imaging the integrity of pulmonary microcirculation. In previous years, the 99mTc-labeled DFH12 derivative (PulmoBind) demonstrated its potential as a SPECT imaging agent of pulmonary hypertension in phase I and II clinical trials. In this work, we aimed to develop a NOTA-derivatized adrenomedullin analog (DFH17), radiolabeled with aluminum fluoride ([18F]AlF), for PET imaging of pulmonary microcirculation. To achieve this goal, highly concentrated [18F](AlF)2+ was produced from purified 18F using a semi-automatic system. Using inexpensive complexation assays with NOTA, optimal conditions at each step of the process were determined facilitating the radiolabeling optimization of DFH17. Furthermore, combining the Al-to-DFH17 1:3 ratio in 50% ethanol as co-solvent, allowed [18F]AlF-DFH17 production in high radiochemical and chemical purities. PET/CT and biodistribution demonstrated high [18F]AlF-DFH17 lung-to-background ratio and in vivo stability in rats, dog and primate. Contrasted inter-species uptake in the lungs associated with variations of RAMP2 were also detected by PET imaging. Considering high lung uptake, in vivo stability and favorable dosimetry observed in the monkey, the novel AM derivative [18F]AlF-DFH17 exhibits an excellent potential as a PET tracer of human AM receptors. Alterations of the expression levels of AT1R has been linked to cardiac and renal diseases, such as cardiac and renal failures, hypertension and some type of cancers. Previously, [11C]methyl-Candesartan displayed potential for PET imaging of AT1Rs, but a high proportion of PET signal corresponded to non-specific binding from a 11C-labeled hydrophobic metabolite. In this work, the main objective was to develop the novel derivative [18F]fluorobenzyl-Candesartan, with potentially better metabolic profile and biodistribution, using 4-[18F]fluoroidobenzene ([18F]FIB) as prosthetic group. To pursue this goal, radiofluorination parameters such as solvent, amount of precursor, type of catalyst and temperature were optimized to reliably synthesize [18F]FIB in high yield and purity. Coupling of [18F]FIB to the alkyne-trityl-Candesartan was evaluated using the Sonogashira cross-coupling reaction followed by an acid deprotection. After studying several Pd-cross-coupling conditions, the radioconversion yield was slightly increased by means of a Pd(PPh3)4/CuI catalyst and K2CO3 as base in DMF. Therefore, the best reaction conditions for [18F]FIB fluorination and its coupling to alkyne-Candesartan followed by an acid hydrolysis, was fully automated for Synthra® RNPlus Research synthesis module. In general, the synthesis of [18F]FB-Candesartan was achieved in low yields and molar activities due to the formation of structurally-close by-product(s) with similar HPLC retention time. Additional studies to further improve the yield, HPLC purification and molar activity (MA) have been unsuccessful. Other experiments will need to be performed to this end. In conclusion, the use of Sonogashira cross-coupling reaction to produce [18F]FB-Candesartan in high yields and molar activities was found to be challenging.