Orientador: Anselmo Gomes de Oliveira / Banca: Eryvaldo Sócrates Tabosa do Egito / Banca: Maria Vitória Lopes Badra Bentley / Banca: Marcos Antonio Corrêa / Banca: Marlus Chorilli / Resumo: O tratamento das infecções fúngicas sistêmicas impõe grandes dificuldades devido ao fato da terapia endovenosa requerer administração do fármaco solubilizado ou disperso em partículas de diminutas dimensões, além da necessidade de hospitalização. A anfotericina B (AmB) continua sendo um dos antibióticos mais efetivos para tais tratamentos, apesar de sua baixa solubilidade e graves efeitos colaterais. Considerando que microemulsões permitem contornar esses problemas e proporcionar administração oral do fármaco, essas formulações lipídicas contendo AmB estão sendo cada vez mais estudadas. Adicionalmente, a formação de complexos de inclusão com ciclodextrinas (CDs) também tem sido promissora no desenvolvimento de novas formas farmacêuticas. Neste trabalho os parâmetros de formação de microemulsões (MEs) contendo fosfatidilcolina de soja (FS), Tween-20 (Tw) e oleato de sódio (OS) como tensoativos e colesterol (CHO) como fase oleosa e a formação de complexos de inclusão com diferentes derivados de CD e sua incorporação nas MEs foi estudado. Um diagrama de fases pseudoternário foi elaborado objetivando caracterizar MEs. O comportamento reológico e a estruturação interna foram empregadas para avaliação e ainda caracterização por espalhamento dinâmico de luz. Foi avaliado o efeito da proporção de tensoativo e óleo na determinação do diâmetro da fase interna nos sistemas com ou sem AmB, além da avaliação da contribuição da fase oleosa e do tensoativo na incorporação do fármaco nas MEs. Um diagrama de solubilidade de AmB em CDs foi desenvolvido e suas constantes de estabilidade determinadas. O preparo de ME contendo CDs em sua fase aquosa, parâmetros de incorporação de AmB e estudos de liberação foram realizados seguidos de análise termogravimétrica, difração de raios x (DRX) e ressonância magnética nuclear (RMN)... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The fungal infections treatment imposes many difficulties mainly because the intravenous therapy requires administration of solubilized or dispersed drug in particles of smaller dimension beyond the need for hospitalization. Despite its low solubility and serious adverse effects the amphotericin B (AmB) remains one of the most effective antibiotics to the treatment. Microemulsions allow circumvent these problems and provide oral administration. Therefore these lipid formulations containing AmB have been increasingly studied. Additionally, the formation of inclusion complexes with cyclodextrins (CDs) has also been promising in developing new dosage forms. In this work the formation parameters of microemulsions (MEs) containing soybean phosphatidylcholine (FS), Tween-20 (Tw) and sodium oleate (SO) as surfactant and cholesterol (CHO) as oil phase and the formation of inclusion complexes with different CDs derivatives and their incorporation into MEs were studied. The pseudo ternary phase diagram was built in order to characterize MEs. The rheological behavior and internal structure were evaluated and characterized by dynamic light scattering. The effect of the proportion of surfactant and oil phase in the diameter of the internal phase in systems with or without AmB was evaluated. Therefore the contribution of the oil phase and surfactant in the drug loading eficience was studied. The Solubility diagram of AmB in CDs was developed and its stability constants determined. The preparation of ME containing CDs in its aqueous phase, the incorporation AmB parameters and the release studies were performed followed by thermal analysis, x-ray (XRD) diffraction and nuclear magnetic resonance (NMR). The results reveal the MEs formation in regions containing up to 30% surfactant and about 11% of the oil phase. Under polarized light, the interest systems showed a dark background and lamellar structure... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Resumo: Ciclodextrinas (CD) têm sido relatadas em inúmeros estudos por interagir com muitos fármacos para a formação de complexos de inclusão com o objetivo de aumentar a solubilidade, estabilidade e biodisponibilidade. No processo usual para obtenção de comprimidos contendo Beta-CD, as dispersões líquidas de fármaco/Beta-CD são submetidas a processos de secagem por liofilização, evaporação ou spray-drying e o material seco é incorporado a vários excipientes. O objetivo principal deste trabalho foi avaliar processos de obtenção de comprimidos de Beta-CD/paracetamol. O paracetamol foi utilizado como fármaco modelo por ser pouco solúvel em água. No primeiro processo, a dispersão líquida de Beta-CD/paracetamol foi incorporada ao amido de milho, celulose microcristalina ou lactose monoidratada e o material foi granulado e submetido à secagem em leito estático (estufa). No segundo processo, a dispersão líquida de Beta-CD/paracetamol foi incorporada ao amido de milho e o material submetido à secagem em leito fluidizado (leito de jorro). Os materiais obtidos em ambos os processos foram comprimidos. Comparando os três excipientes utilizados no primeiro processo, tanto o amido quanto celulose são os excipientes que possibilitariam a incorporação de quantidade maior de fármaco. Como resultados, os granulados obtidos a partir dos excipientes amido e celulose apresentaram boas características de escoamento e compressibilidade. O segundo processo, originou um material que apresentou boas características de compressibilidade e comprimidos que apresentaram as melhores características físicas durante o processo de compactação. Concluiu-se que ambos processos representam uma estratégia tecnologicamente viável para obtenção de comprimidos contendo Beta-CD. / Abstract: Cyclodextrins (CDs) have been reported in a number of studies in the pharmaceutical field since it interact with many drugs to form water soluble inclusion complexes, thus improving not only the solubility but also the stability and biovailability of various drugs. In order to obtain Beta-CD tablets, liquid dispersions of drug/ Beta-CD are usually submitted to different drying process, like spray drying, freeze-drying or slow evaporation and further added to several excipients. In this work we evaluated different process for the preparation of Beta-CD/ acetaminophen tablets. Due to its low solubility, we have used acetaminophen as a drug model. In the first process, an aqueous Beta-CD/ acetaminophen dispersion were added to corn starch, microcrystalline cellulose or monohydrated lactose and the material was dried in a static bed. In the second process, an aqueous Beta-CD/acetaminophen dispersion were added to corn starch and further dried in a fluidized bed (spouted bed). As a result, in the first process the use of starch or cellulose led to mixtures with higher amount of drug with good flowability and compressibility, whereas the second process led to a mixture of good compressibility and to tablets that presented the best physical proprieties. In conclusion, both process represent viable technological approaches to obtain Beta-CD tablets. / Orientador: Maria Palmira Daflon Gremião / Coorientador: Ana Dóris de Castro / Banca: Leila Aparecida Chiavacci / Banca: Osvaldo de Freitas / Mestre

Orientador: Anselmo Gomes de Oliveira / Banca: Marco Vinícius Chaud / Banca: Renata Fonseca Vianna Lopez / Resumo: O objetivo esse trabalho foi o desenvolvimento de sistemas microemulsionados ou subemulsionados estabilizados por fosfatidilcolina de soja (FS) associada à tensoativos hidrofílicos para veiculação de AmB. Foi avaliada a utilização de pluronic (PLU) como co-tensoativo e observou-se o predomínio de sistemas mais viscosos. O estudo do comportamento reológico das MEs, mostrou que todas as amostras apresentaram comportamento Newtoniano, mantendo a viscosidade constante independente da velocidade de deformação. Os estados de agregação da AmB foram avaliados através de seus espectros de absorção relativos às diferentes concentrações, inclusão em ciclodextrinas e incorporação no sistema microemulsionado selecionado. Foi verificada uma modificação relativa na proporção de monômeros do fármaco. A técnica de nefelometria foi realizada e indicou aumento no tamanho das gotículas da ME com o aumento da concentração da AmB. Verificou-se que a incorporação de AmB nos sistemas desenvolvidos é dependente da proporção relativa da fase interna oleosa. A liberação de AmB, in vitro, é mais prolongada à medida que aumenta a proporção de fase interna oleosa. Os sistemas microemulsionados e subemulsionados mostraram-se eficazes na veiculação de AmB apresentando-se como sistema reservatório facilitando a liberação prolongada. / Abstract: The objective of this work was the development of subemulsified and microemulsified systems stabilized by soya phosphatidylcholine (FS) and/or FS associated to hydrophylic surfactants to AmB veiculation. It was evaluated the use of pluronic (PLU) as co-surfactant and it was observed the predominancy of the more viscose systems. The study of the rheological behavior of MEs verified that all the samples have presented Newtonian behavior, maintaining the viscosity constant independent of the deformation speed. The states of aggregation of the AmB have been evaluated through its relative absorption specters to the different concentrations, inclusion in cyclodextrins and incorporation in the selected microemulsion system. A relative modification in the proportion of monomers of the drug was verified. The Nefelometry technique was performed and showed increase in the droplets size of the ME with increase to the AmB concentration. It was verified that the AmB incorporation in the developed systems is dependent on the oil phase. The in vitro release of AmB is more prolonged as long as the internal oil phase increases. The microemulsified and subemulsified systems appear as more effective in the AmB veiculation presenting themselves as reservatory system, facilitating the prolonged release. / Mestre