La déamidation des protéines est un thème de grand intérêt qui a été le sujet de nombreuses études théoriques et expérimentales. La déamidation est un processus non-enzymatique et spontané qui convertit les résidus asparagines dans les protéines en acides aspartiques. Le changement de charge aboutit à des changements temporels de conformation dans les protéines et a été associé à la dégradation des protéines et au phénomène de vieillissement. Dans ce manuscrit, certains aspects mécanistiques de ce processus ont été étudiés et de nombreuses mises à jour ont été obtenues sur les mécanismes potentiels amenant à la déamidation. Ces mécanismes et leurs énergies sont présentés en détail. Une autre destinée possible des résidus asparagines, la coupure de la chaîne principale, est introduite et comparée au mécanisme de déamidation. Enfin, des tentatives pour comprendre l'effet des résidus adjacents dans la déamidation des asparagines sont élaborées et plusieurs idées pour un futur travail sont soulignés. / Deamidation of proteins is a topic of wide interest that has been subject to experimental and theoretical studies. Deamidation is a nonenzymatic and spontaneous process that converts asparagine residues in proteins into aspartic acid. The change in charge leads to time-dependent conformational changes in proteins and has been associated with protein degradation and ageing. In this manuscript, certain mechanistic aspects of this process have been investigated and many insights have been attained on potential mechanisms leading to deamidation. These mechanisms and their energetics have been presented in detail. Another potential fate of asparagine residues, backbone cleavage, has been introduced and compared with the deamidation mechanism. Finally, attempts to understand the effect of neighboring residues on Asn deamidation have been elaborated and several ideas for future work have been outlined.

La déamidation est la modification post-traductionnelle de l'asparagine (Asn) et de la glutamine (Glu). Elle est communèment observée dans les peptides et les protéines. Il a été démontré que la déamidation limite la durée de vie de ces macromolécules. Dans ce travail, la déamidation de l'asparagine dans des petits peptides et dans l'enzyme triosephosphate isomérase a été modélisée. La déamidation dans la triosephosphate isomérase de mammifères a été observée sur deux sites distincts: Asn15 et Asn71. Asn71 a une vitesse de déamidation plus élevée que Asn15 et moins grande que pour un petit peptide. Il a été suggéré que la déamidation de Asn15 se produit sous l'influence de la déamidation de Asn71. Pour expliquer ces résultats expérimentaux, des simulations de dynamiques moléculaires classiques à l'échelle de la microseconde et des calculs d'énergie libre, de type umbrella sampling, à l'aide de méthodes combinées mécanique quantique/mécanique moléculaire ont été réalisés. Nous montrons que la déamidation séquentielle dans la triosephosphate isomérase est due à la fois à des effets locaux et globaux. Ces résultats apporte une nouvelle perspective sur l'impact de l'ordre structurel sur la vitesse de déamidation Nous avons également déterminé la voie la plus plausible de cette reaction ainsi que l'influence de la variation du pKa, dans la chaîne principale, de la partie amide du résidu adjacent de l'asparagine sur la vitesse de déamidation. En regard de l'importance des variations de pKa dans l'environnement protéique, nous avons élaboré un protocole informatique permettant d'évaluer de manière rapide et précise des pKa . Ce protocole a été appliqué à des petites molécules organiques et nous avons montré qu'il était également applicable à des études relatives à la prédiction de pKa dans les protéines / Deamidation is the posttranslational modification of asparagine (Asn) and glutamine (Glu) residues, which is observed in several proteins and peptides. It has been shown that deamidation limits the lifetime of these macromolecules. In this work, deamidation of asparagine in small peptides and in the enzyme triosephosphate isomerase has been modeled. Deamidation in mammalian triosephosphate isomerase has been observed at two distinct deamidation sites: Asn15 and Asn71. Asn71 deamidates faster than Asn15 and slower than a small peptide. It has been suggested that, deamidation at Asn15 occurs with the influence of deamidated Asn71. In order to explain these experimental findings, microsecond long classical molecular dynamics simulations and free energy calculations using quantum mechanics/molecular mechanics tools combined with umbrella sampling technique have been performed. The sequential deamidation in triosephosphate isomerase has been shown to be related with both global and local effects. These results bring a new perspective to the impact of the high-order structure on deamidation rate. The most plausible route of this reaction was also determined. The pKa shift of backbone amide of the residue adjacent to asparagine has been found to be one of the most crucial factor determining the rate of deamidation. Considering the importance of pKa shifts in protein environment, a computational protocol was suggested in order to obtain accurate and fast pKa predictions. This protocol was applied to small organic molecules, and it has been shown to be applicable to studies concerning aminoacid pKa predictions