Au-delà de la triade motrice liée à la dégénérescence de la substance noire, les symptômes non moteurs dans la maladie de Parkinson (MP) reflètent une large diffusion du processus pathologique (agrégation d’alpha-synucléine). Ainsi, la dysautonomie, les troubles du sommeil ou les troubles cognitifs sont fréquents au cours de la MP, la constipation et le trouble du comportement en sommeil paradoxal (TCSP) pouvant même précéder les signes moteurs. Le tractus digestif pourrait jouer un rôle dans la pathogénie de la MP. L’objectif de ce travail de thèse était d’explorer l’atteinte du système nerveux autonome (SNA) dans l’histoire naturelle de la MP. Nous avons réalisé une exploration fonctionnelle et morphologique de la barrière épithéliale intestinale sur des biopsies coliques. Nous avons montré une désorganisation structurale des jonctions serrées, non corrélée à la synucléinopathie dans le système nerveux entérique. Chez des patients parkinsoniens avec et sans TCSP, marqueur de sévérité de la MP et de diffusion au tronc cérébral, nous avons étudié la perméabilité et la charge lésionnelle entériques. La perméabilité ne différait pas, mais la synucléinopathie était plus fréquente chez les patients avec TCSP, supportant l’existence de formes plus diffuses de MP. Enfin, nous avons réalisé une étude systématique du SNA par des explorations cliniques, fonctionnelles et histologiques (biopsie cutanée). L’atteinte des modalités du SNA montrait une distribution hétérogène, suggérant une progression éparse et erratique. Seules la constipation et l’hypotension orthostatique étaient associées à une altération cognitive, confirmant leurs liens avec la sévérité de la maladie. / Beyond cardinal motor symptoms due to the degeneration of substantia nigra neurons, non motor symptoms are major features of Parkinson’s disease (PD), displaying the large spread of alpha-synuclein histopathology. Dysautonomia, sleep problems or cognitive alteration are frequent in PD; constipation and rapid eye movement sleep behavior disorder (RBD) may even precede motor symptoms for years. Gastrointestinal tract might be involved in PD pathogenesis. The aim of the current research was to explore the autonomic nervous system (ANS) in the natural history of PD. We first performed a functional and morphological study of the intestinal epithelial barrier (IEB) in colonic biopsies. We observed a structural disorganization of tight junction, unrelated to ENS alpha-synuclein pathology. In PD patients with and without RBD, a disease severity and brainstem diffusion marker, we evaluated IEB permeability and enteric alpha-synuclein pathology. No difference in IEB permeability was observed between the two groups, but ENS alpha-synuclein pathology was more frequent in PD patients with RBD, suggesting that RBD may mark a more widespread alpha-synuclein-driven pathophysiology. Finally, we undertook a systematic assessment of ANS components, with clinical, functional and histological (skin biopsy) measures. ANS components were impaired in a heterogeneous pattern, thereby suggesting an erratic rather than a stepwise progression. Only constipation and orthostatic hypotension were associated with cognitive alteration, which reinforce their relationship with disease severity.