Le trouble majeur de la dépression est un des troubles de santé mentale les plus fréquents dans la société d’aujourd’hui avec plus de 350 millions de personnes atteintes dans le monde. Malgré la présence de différents types de traitement, comme les antidépresseurs ou les thérapies comportementales, les causes de ce trouble ne sont pas encore complètement élucidées. Les lacunes concernant la compréhension de cette pathologie se trouve plus particulièrement au niveau de ses fondements génétiques. A partir d’un grand échantillon de 267 sujets atteints de la dépression, de 286 sujets témoins ainsi que de trois modèles animaux, la présente étude a pour objectif de mettre en évidence différents gènes et fonctions associés de façon significative à cette maladie et de caractériser les différences transcriptionnelles spécifiques au sexe. Pour ce faire, deux grandes étapes composent ce projet. Une analyse de gènes différentiellement exprimés ainsi qu’une de modules de gènes Eigengenes, toutes deux effectuées sur l’humain et sur les modèles animaux. Les résultats ont mis en exergue plusieurs gènes associés à la dépression et partagés entre l’humain et les modèles animaux. Il semblerait que le modèle animal qui reproduit le plus les observations chez l’humain soit celui de l’isolation sociale. De plus, plusieurs fonctions biologiques pertinentes avec la caractérisation du trouble étudié ont été identifiées. Par surcroît, les modules de gènes associés à la dépression chez les femelles étaient en plus grand nombre que chez les mâles et cette observation est bien reproduite dans le modèle du stress variable chronique de l’animal. Cette étude a donc permis une amélioration des connaissances concernant la génétique de la dépression. Il en ressort que les modèles animaux utilisés dans cette étude permettent de bien de reproduire un état dépressif chez l’animal. / Major depressive disorder is one of the most common mental health disorder in modern society affecting more than 350 million people worldwide. While different types of treatment are available, such as antidepressants or behavioural therapies, causes of this disorder are not yet fully understood. A better comprehension of its genetic basis could fulfil the gaps. From a large sample of 267 subjects with depression, 286 control subjects and three animal models, this study aims to identify different genes and functions significantly associated with this disorder and to characterize sex-specific transcriptional differences. This project splits in two major steps: a differentially expressed genes analysis and a gene modules analysis using Eigengenes, both performed on humans and animal models. Results highlight several genes shared between humans and animal models. The animal model that seems to better reproduce the effects observed in humans is that of social isolation. In addition, several biological functions appear to be relevant to major depressive disorder characterization. Furthermore, gene modules associated with depression are more numerous in females than in males and this observation is reproduced in the animal’s chronic variable stress model. This study therefore enhanced knowledge about depression’s genetics and shows that animal models can be effectively used to reproduce a depressive state in animals.

La dépression majeure est devenue la cause principale d'incapacité dans le monde. Pourtant, les antidépresseurs les plus courants sont inefficaces chez 30-50% des patients traités. La dépression présente une comorbidité élevée avec les troubles gastro-intestinaux, avec une pathologie commune comprenant le dysbiose du microbiote un profil périphérique hautement inflammatoire, ce qui suggère une perméabilité intestinale accrue chez ces patients. Il est proposé que le stress chronique soit lié à la détérioration de la barrière intestinale et à la dérégulation de la signalisation intestin-cerveau, cependant, les mécanismes biologiques restent à identifier. Nous avons utilisé les modèles de la dépression pour étudier les effets du stress chronique sur la perméabilité intestinale chez les souris mâles et femelles. Le séquençage du microbiote a montré une modification des populations microbiennes après le stress. De plus, l'expression génétique des jonctions serrées intestinales a été altérée avec des effets spécifiques au sexe, en fonction du type et de la durée du stress. Certaines modifications des jonctions serrées sont associées à la résilience ou à la susceptibilité à l'exposition au stress, déterminée par des tests comportementaux. Nous avons également identifié la protéine de liaison au lipopolysaccharide (LBP) comme un biomarqueur potentiel lié à la susceptibilité au stress chronique. En étudiant les différences entre individus et selon les sexes, nos résultats contribueront à la connaissance des mécanismes moléculaires qui déterminent la vulnérabilité ou la résilience au stress chronique. Les femmes ayant un risque environ deux fois plus élevé de développer une dépression, l'identification des différences entre les sexes est particulièrement pertinente. Ces études contribueront à l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques et diagnostiques pour le traitement de la dépression. Des traitements ciblant l'intégrité de la barrière intestinale pourraient avoir des effets positifs sur les voies inflammatoires périphériques et centrales impliquées dans la dépression. / Major depressive disorder (MDD) is the leading cause of disability worldwide. Still, common antidepressants are ineffective in 30-50% of treated patients, highlighting that biological mechanisms remain to be elucidated. MDD has high comorbidity with gastrointestinal disorders including patterns of microbiota dysbiosis and inflammatory peripheral markers, suggesting enhanced intestinal permeability in these patients. Chronic stress, the main environmental risk factor for MDD is linked to intestinal barrier deterioration and dysregulated gut-brain signalling. Therefore, we investigate effects of chronic stress on manifestations of intestinal permeability in both male and female mouse models of depression. Sequencing showed altered microbial populations post-stress. Furthermore, gene expression of intestinal tight junctions was altered with sex-specific effects, dependent on stress type and duration. Certain tight junction changes associated with resilience or susceptibility to the stress exposure, as determined by behavioural tests. We also identified Lipopolysaccharide binding protein (LBP) as a potential biomarker related to susceptibility to chronic stress. By investigating individual and sex differences, our results will be contributing to the knowledge of molecular mechanisms underlying vulnerability or resilience to chronic stress. As women have roughly a twofold higher risk of developing depression, identifying sex differences is particularly relevant. These studies will help to develop more effective and appropriate therapeutic strategies for the treatment of depression and possibly identify biomarkers which are greatly needed in the field. Targeting the intestinal barrier and potentially promoting barrier integrity, future treatments could have positive downstream effects on peripheral and central inflammatory pathways implicated in depression.